盘点：膀胱癌进展

膀胱是一个储尿器官。在哺乳类，它是由平滑肌组成的一个囊形结构，位于骨盆内，其后端开口与尿道相通。膀胱与尿道的交界处有括约肌，可以控制尿液的排出。膀胱为锥体形囊状肌性器官，位于小骨盆腔的前部。膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一。占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位，而在西方其发病率仅次于前列腺癌，居第2位。2012年全国肿瘤登记地区膀胱癌的发病率为6.61/10万，列恶性肿瘤发病率的第9位。膀胱癌可发生于任何年龄，甚至于儿童。其发病率随年龄增长而增加，高发年龄50～70岁。男性膀胱癌发病率为女性的3～4倍。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中尿路系统肿瘤组织学分类中膀胱癌的病理类型包括膀胱尿路上皮癌、膀胱鳞状细胞癌、膀胱腺癌，其他罕见的还有膀胱透明细胞癌、膀胱小细胞癌、膀胱类癌。其中最常见的是膀胱尿路上皮癌，约占膀胱癌患者总数的90%以上，通常所说的膀胱癌就是指膀胱尿路上皮癌，既往被称为膀胱移行细胞癌。梅斯医学小编整理了近期膀胱疾病的研究进展，与大家一起分享学习！

【1】Cell Death & Disease：在膀胱尿路上皮细胞癌中AID能够通过DNA甲基化调控致癌网络 

膀胱癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤之一，并且在转移后生存较差。激活诱导胞啶脱氨酶（AID）是一种多功能的酶，且与抗体多样性有关；另外也是一个致瘤基因，能够诱导体细胞超突变和类别转换重组（CSR）。然而，AID调控的DNA去甲基化对膀胱尿路上皮细胞癌（BUCC）的作用仍旧不清楚。

最近，有研究人员评估了由AID引起的对BUCC影响情况，并利用蛋白组学方法探索了AID的基因下游网络。研究发现，包含AID特异性shRNA慢病毒表达载体能够显著的减少T24和5637细胞中AID的表达。AID表达的沉默能够显著的抑制肿瘤恶性化，包括细胞增殖、侵入和迁移。另外，研究人员利用基于iTRAQ的蛋白组学分析研究了AID敲除和没有敲除的单克隆细胞T24中的潜在机制。在鉴定的6452个蛋白中，与NC-T24对照细胞相比，shAICDA-T24细胞中分别有99个蛋白和142个蛋白显著上调或者下调。经过一系列的生物信息学分析后，研究人员鉴定了3个肿瘤相关的因子，分别为基质金属肽酶14（MMP14）、C-X-C趋化因子配体12和wntless Wnt配体分泌介质，这些因子在人类BUCC组织中得到了进一步的确定。尽管如此，只有MMP14对DNA去甲基化分子5-aza-2'-脱氧胞苷敏感，并能够在T24和5637细胞中解除AID沉默引起的致瘤作用抑制。

最后，研究人员指出，AID是一个致瘤基因，可通过DNA的去甲基化调控致瘤作用。他们的发现为BUCC的临床治疗提供了新的认识。

【2】Sci Rep：肌肉侵入性膀胱癌预后中，机器学习自动化肿瘤芽殖定量能够改善TNM分期 

肿瘤芽殖在一些肿瘤类型中是一个独立的预后特征。最近，有研究人员在肌肉侵入性膀胱癌患者中首次报道了肿瘤芽殖与生存评估之间的关系。

研究人员利用基于机器学习的方法学来精确的对肿瘤芽进行定量，具体是100名肌肉浸润性膀胱癌患者的所有免疫荧光标签的整张图片分析。更多的是，肿瘤芽殖与TNM（p=0.00089）和pT（p=0.0078）阶段相关。研究人员还基于疾病特异性生存，建立了一个新的分类和回归树模型来对所有阶段II、III和IV患者重新按照新的标准分成3层。对那些非转移性患者分层到高或者低风险疾病特异性死亡情况，他们的决策树模型报道了肿瘤芽殖是最明显的特性（HR=2.59， p=0.0091），并且没有临床特性用于对这些患者进行分类。

最后，研究人员指出，他们的发现阐释了利用自动化图像学习分析对肿瘤芽殖进行定量为肌肉浸润膀胱癌患者提供了预后值，并且比TNM分期模型更好。

【3】Oncogene：低剂量的地西他滨能够改善官腔膀胱癌的化疗效果 

低剂量的DNA甲基化抑制剂地西他滨在某些类型癌症的治疗中已经有所应用。然而，其抗肿瘤的效果和机制依据癌症类型的不同而不同，并且其抗肿瘤活性在膀胱癌的治疗中还未进行过系统的研究。

最近，有研究人员利用小鼠模型、培养的细胞系和患者来源的异种种植模型来阐释低剂量的地西他滨治疗能够明显的增强顺铂和吉西他滨在体内和体外对官腔膀胱癌的治疗效果。遗传谱系追踪结果阐释了膀胱癌干细胞群的干细胞特性在小鼠中被地西他滨抑制。上述的这些作用均是通过基因组范围内的DNA甲基化减少、基因再表达和关键细胞调控途径中的变化（比如STAT3信号）来实现的。

最后，研究人员指出，这些结果表明了DNA甲基化药物是官腔膀胱癌治疗的很有希望的治疗方法。

【4】Sci Rep：膀胱pT1尿路上皮癌腺性分化预测不良预后 

最近，有研究人员评估了腺性分化（GD）对膀胱pT1尿路上皮癌（UC）的肿瘤复发和恶化的影响。

研究人员对具有膀胱尿路上皮癌腺性分化（UCGD）的82名患者进行了回顾性的分析，这些患者被诊断为病理性pT1；166名不具有组织性变异的膀胱pT1 UC患者作为对照。研究发现，UCGD患者更可能具有更高的复发率（P=0.002）和更高的恶化率（P<0.001）。更多的是，UCGD和5年总生存（OS）（P=0.02）较差，而癌症特异性生存（CSS）（P=0.062）在2组之间没有差异。根据单变量分析，最大的肿瘤尺寸（HR 1.502， CI 1.158-1.861， P=0.029）、UCGD（HR 1.787， CI 1.298-2.552， P=0.001）和淋巴血管入侵（LVI）（HR 1.226， CI 1.013-1.945， P=0.039）。UCGD (HR 1.367， CI 1.115-1.853， P=0.038)和LVI (HR 1.416， CI 1.120-2.254， P=0.013)均是预后因素，且与疾病复发和恶化相关。另外，UCGD能够显著的影响疾病复发（HR 1.871， CI 1.338-2.589， P<0.001）和恶化（HR 1.462， CI 1.138-2.393， p=0.007）。相似地，在多变量分析中，LVI能够显著的影响疾病复发(HR 1.356， CI 1.053-2.174， P=0.042)和恶化（HR 1.348， CI 1.052-1.944， p=0.022）。

最后，研究人员指出，UCGD在新诊断pT1患者中与更高的复发和恶化率显著相关。复发案例应该尽早的进行根治性膀胱切除术（RC）。

【5】Sci Rep：尿石病患者生态失调研究

泌尿系统结石疾病（USD）患病率在快速的增加。然而，驱使该疾病增加的因素仍旧未知。之前的微生物组研究表明了生态失调可能部分的参与了患病率的增加。

最近，有研究人员确定了与USD相关的生态失调的本质和定位。研究人员从胃肠道和泌尿道系统中进行了微生物组分析，并进行了尿液代谢组学分析。研究的样本来自于USD患者和没有疾病历史的参与者。研究人员发现，USD患者更高比例的抗生素使用以及整体的微生物组学和代谢组学结果支持了USD与抗生素驱使的微生物组转变相关（即微生物组从保护个体对抗USD转变为促使该疾病的进展）。特别地是，他们的研究表明了泌尿道的乳酸杆菌和肠杆菌科在USD中分别起着保护性和致病性的作用，并且传统的、基于培养的尿液和肾结石细菌分析不一定能检测到上述两种细菌。

最后，研究人员指出，他们的结果表明了抗生素能够对微生物组产生长期的转变影响，且能够增加USD的风险，从而使得泌尿道微生物组比肠道微生物组更与USD有关联。

【6】Sci Rep：膀胱癌中ETV5与FGFR3和Hippo信号途径有关 

膀胱尿路上皮瘤（UC）中，成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）激活突变比较常见。膀胱癌细胞系中FGFR3突变的沉默或者抑制与恶性潜能的减少相关，证明了FGFR3在UC中的重要驱使因子角色。然而，FGFR3激活怎样促使上皮瘤的转化仍旧所知有限。

之前，研究人员表明了突变的FGFR3能够改变上皮细胞的细胞与细胞间和细胞与基质间的连接特性，从而导致接触抑制的扩散。最近，有研究人员调查了ETS家族转录因子的ETV5，即一个假定的膀胱癌中FGFR3信号的效应因子。研究发现，FGFR3信号能够诱导MAPK/ERK调控的ETV5水平的增加，并且最终导致TAZ水平的增加；TAZ是Hippo信号途径下游的转录共调控因子，且与细胞接触抑制有关。研究人员还阐释了ETV5是突变FGFR3致瘤效应的一个关键下游调节因子，并且在FGFR3突变膀胱细胞系中ETV5的敲除与增殖的减少和不依赖贴壁生长的减弱有关。

最后，研究人员指出，他们的结果促进了人们对上皮恶性肿瘤转化过程中发生的分子变异的理解，并表明了TAZ在FGFR3依赖的膀胱肿瘤中可能作为治疗靶标潜力。