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【盘点】2019年8月22日Blood研究精选

2019-8-26 作者:MedSci   来源:MedSci原创 我要评论0
Tags: Blood  



【1】皮下注射达雷木单抗治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤


达雷木单抗是一种以CD38为靶点的人类单克隆抗体,用于多发性骨髓瘤(MM)患者。近日研究人员开展b期PAVO (MMY1004)研究评估皮下注射达雷木单抗联合重组人透明质酸酶PH20酶(rHuPH20)治疗复发/难治性MM (RRMM)的疗效和安全性。

本次研究主要考察达雷木单抗和rHuPH0(DARR-MD)经皮下注射治疗的可行性,剂量为批准的静脉单药给药计划剂量,1200mg(8人)或1800mg(45人)。主要结点是安全性和药物代谢动力学。DARA-MD 1200mg组最常见的需紧急治疗的副作用(TEAEs)血小板减少症、上呼吸道感染(URTI)、失眠和食欲减退(37.5%);DARA-MD 1800mg组最常见的TEAEs有URTI、发热和腹泻(26.7%)。1200mg组有一位(12.5%)患者、1800mg组有11位(24.4%)患者发生注射相关反应,大多为1-2级,主要发生于第一次注射。1800mg组获得与静脉滴注16mg/kg相当或更高的血清药物浓度。1200mg组和1800mg组的总体缓解率分别为25.0%和42.2%。

【2】ETV 6相关血小板减少与白血病易感性


ETV6的生殖系突变导致家族性血小板减少和白血病易感综合征。几乎所有ETV6突变携带者均存在血小板减少,通常是轻微的。30%突变患者存在白血病,最常见的是B细胞急性淋巴细胞白血病。ETV6功能障碍促进血小板减少和白血病的机制尚不清楚。目前针对ETV6相关血小板减少和白血病易感性患者的护理方案主要包括遗传咨询、治疗或预防过度出血以及监测血液系统恶性肿瘤的发展。

【3】Kunitz抑制的非经典机制


Ixolaris是一种强效的蜱唾液抗凝剂,可与凝血因子Xa (FXa)和酶原FX结合,形成第四纪组织因子(TF)/FVIIa/ FX(a)/Ixolaris抑制复合物。Ixolaris可阻断TF诱导的凝血和PAR2信号,预防血栓形成、肿瘤生长和免疫激活。

研究人员解析了Ixolaris的高分辨率结构和动力学,并揭示了识别FX的结构基础。Ixolaris是由两个Kunitz结构域(K1和K2)组成,其中K2结构域的动力学明显,包含多个参与FX结合的残基。这说明K2结构域的骨架可塑性对Ixolaris的生物活性至关重要。值得注意的是,NMR来源的模型表明Ixolaris和FX肝素结合(pro)外泌体之间存在静电引导的高亲和力相互作用,进而导致催化位点的变构开关。

【4】DNA甲基化精准预测CLL患者预后


整体DNA甲基化模式的改变是癌症的一个主要特征,也是个性化风险分层的一个有力的生物标志物。慢性淋巴细胞白血病(CLL)风险分层研究通常集中在首次治疗时间(TTFT)、治疗后进展时间(TTP)和总体存活率(OS)。但随着时间的推移,TTFT的风险分层仍然相似,而随着靶向治疗的引入,如Bruton酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼, TTP和OS均发生了明显变化。

近日,研究人员发现CLL患者全基因组的DNA甲基化模式与表型分化和患者预后高度相关,并开发了一种新的检测,称为甲基化-iPLEXX(Me--iPLEX),可从多个独立位点对单个CpGs靶向板进行高通量定量检测。

Me-iPLEX被用来将CLL样本归类到三种已知的表观遗传学亚型(表位型)之一。研究人员在来自4个独立队列的1286位CLL患者中检测了表位型的影响,发现表位型对新确诊的CLL患者的TTFT和OS有显著的预测作用。此外,表位型还可预测采用两种常见的CLL疗法(化学免疫疗法[CIT]和依鲁替尼)的TTP和OS。根据生物学相关的生物标志物、IGHV-突变状态、ZAP70表达以及其他常见的预后标志物进行分层后,表位型的显著性增加。研究人员在表位型之间几个富集的生物学特征中发现了高度偏移的免疫遗传特征,包括IGLV3-21在特征不明显的中间态CLL表位型中的使用情况。



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