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Mol Cell:可不敢乱吃膳食补充剂了!硫酸软骨素竟会促进特定肿瘤生长,并导致耐药性

2018-3-17 作者:代丝雨   来源: 奇点网 我要评论11

《分子细胞》杂志近期出了一项新研究,按说已经挺安全的硫酸软骨素,居然也是个要小心的对象!

这项研究来自埃默里大学Jing Chen教授团队。研究者们发现,4-硫酸软骨素竟然会加速携带BRAF V600E突变的黑色素瘤生长,并能够导致对BRAF抑制剂的耐药性!另一方面,对黑色素瘤的其他致癌突变形式,例如NRAS和PI3KCA突变,则没有同样的效果。机制上,这种促癌效果与软骨素合成的关键酶有关。

这意味着,如果携带BRAF V600E突变的癌症患者服用硫酸软骨素,很可能会加重病情;对于那些尚未发病的癌前携带者/已经治愈的携带者,他们发病/复发的风险也会更高。

4-硫酸软骨素(CHSA)是硫酸软骨素的四种亚型之一,它的硫酸化位点位于第四个碳原子上。CHSA也是人体内主要分布的两种硫酸软骨素亚型之一。

硫酸软骨素可是一种很常见的膳食补充剂了,它是软骨结构的重要结构成分,常常和葡萄糖胺配合使用来治疗关节炎等疾病。按理说,硫酸软骨素是一种挺安全的膳食补充剂。根据欧洲抗风湿联盟(EULAR)的标准,硫酸软骨素的毒性水平仅为6(0-100),是关节炎最安全的药物之一。在长期口服的情况下,安全性可达六年。所以对于那些多病缠身的患者,服用硫酸软骨素来替代药品,是很多医生都会推荐的选择。

不过,虽然安全性实验做了一堆,但是到底都没有涉及参与人群的基因背景,所以对于那些有特定突变的人来说,硫酸软骨素到底是好是坏还不能下定论。

在诸多致癌突变中,BRAF V600E不说如雷贯耳,也谈得上鼎鼎大名了。每年造成约九千人死亡的黑色素瘤,就有50%患者携带BRAF V600E突变。同时它还发生在结直肠癌、甲状腺癌、肺癌乳腺癌胃癌卵巢癌等癌症中。所以靶向BRAF突变也是目前癌症研究很重要的一环。

Jing Chen教授团队就是在研究BRAF V600E突变黑色素瘤中发现,一种与软骨素相关的酶居然是一个十分重要因素!这种酶叫做硫酸软骨素葡萄糖醛酸转移酶(CSGIcA-T,CSG),它是软骨素合成过程中的关键酶,在BRAF V600E突变黑色素瘤中表达异常升高。所以研究者这才把硫酸软骨素补剂和黑色素瘤联系起来。

研究者尝试在小鼠模型中进行了实验,给携带不同突变肿瘤的小鼠喂食CHSA补剂,喂食量相当于正常的人体补充量。结果不出所料,服用了CHSA的小鼠肿瘤生长速度大增,一个月之后,肿瘤大小几乎达到了对照组的三倍!另一方面,无BRAF V600E突变的小鼠却没表现出这种异常加速。




上:BRAF V600E突变肿瘤小鼠,可见CHSA组明显肿瘤生长速度较快

下:无BRAF突变肿瘤小鼠,CHSA不影响肿瘤生长速度

更令人不可小觑的是,服用CHSA补剂的突变小鼠,很明显地表现出了对BRAF抑制剂的耐药性!



分组同上图

可见服用CHSA小鼠对BRAF抑制剂不敏感

研究者进一步利用基因敲低的方法探究了这背后的机制。他们发现,高浓度的循环CHSA会导致对著名抑癌基因PTEN的抑制,激活了下游的PI3K-AKT通路!这个通路不用奇点糕多讲,想必大家也都知道这是个关键的癌细胞相关通路。

这也就能解释为什么BRAF V600E突变才会让CHSA华丽转身,完成从好人到反派的蜕变——因为其他相关的突变,例如NRAS和PI3KCA,都是本身就会激活PI3K-AKT通路的,自然不差CHSA“锦上添花”。


不同突变情况下CHSA的作用情况

从另一个角度来看,黑色素瘤特有的这种BRAF V600E突变-CSG升高,也能够解释为什么在黑色素瘤中BRAF突变这么常见。不过CSG升高又是个什么道理,这还需要研究者的进一步探究。

目前来说,把CSG作为治疗癌症的靶点,恐怕还比较困难。毕竟软骨素是人体正常需要的物质,简单地抑制它的产生,恐怕会带来一系列相关的疾病。医生和患者能做的,就是对膳食补充剂慎重再慎重,看起来无伤大雅、实际上却会对治疗产生莫大影响的例子已经数不胜数了。

放疗通过产生活性氧(ROS)杀死癌细胞,抗氧化剂必然会影响疗效;N-乙酰半胱氨酸和维生素E可能会通过减少p53表达加速肺癌进展;N-乙酰半胱氨酸会促进黑色素瘤转移……更多的长期影响还有待研究者去探明。

原始出处:Ruiting Lin, Siyuan Xia, Changliang Shan, et al. The Dietary Supplement Chondroitin-4-Sulfate Exhibits Oncogene-Specific Pro-tumor Effects on BRAF V600E Melanoma Cells. Molecular Cell. 15 March 2018



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飘飘爱

很好

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2018-3-23 16:36:18 回复

lou.minghong

学习谢谢分享!

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2018-3-18 8:34:27 回复

wzb521zf

一起学习学习

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2018-3-18 6:45:44 回复

wzb521zf

一起学习学习学习

(来自:梅斯医学APP)

2018-3-18 6:45:06 回复

lietome2

好文.值得点赞!认真学习.应用于实践!谢谢分享给广大同好!

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2018-3-17 8:06:30 回复

明月清辉

谢谢分享.学习了

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2018-3-17 7:51:57 回复

157********(暂无匿称)

学习学习.了解了解

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2018-3-17 7:30:57 回复

yjs木玉

好好好好好好好好

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2018-3-17 7:22:13 回复

海之蓝

学习

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2018-3-17 6:54:39 回复

秀红

学习了

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2018-3-17 6:50:48 回复

131****1460

学习了受益匪浅

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2018-3-17 6:28:09 回复

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