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新英格兰医学杂志刊登REDUCE-IT研究:鱼油时代来临?但别把钱浪费在补品上

2018/11/13 作者:文韬   来源:中国循环杂志 我要评论0
Tags: 甘油三酯  

AHA2018科学会议公布的REDUCE-IT研究发现,有血管病或糖尿病合并一种危险因素的甘油三酯升高的人群中,一种高剂量纯化形式的ω-3油[二十碳五烯酸(EPA)]能够带来显着获益。该研究也同期发表于《新英格兰医学杂志》。

该研究的主要作者,马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院Deepak L. Bhatt说,研究结果“具有非常显着的统计学意义”。

“主要终点的P值为0.00000001,小数点后有7个零,即硬终点事件(血管死亡/心肌梗死/中风)的次要终点是0.0000001,小数点后有6个零,”Bhatt说。“在我从事临床研究期间,我从未见过这种程度的统计学结果,绝非偶然。”

Bhatt说:“研究有可能会改善全世界数百万患者的诊疗。”

但研究者称,本试验使用的是纯化乙基酯EPA,已经被美国食品和药物管理局批准用于治疗甘油三酯非常高(≥500 mg/dL)的患者。而消费者不要把钱浪费在市面上卖的补品,因为这些补品通常为二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的混合物,没有受到严格的监管。另外,此次研究中使用的是每天4 g的大剂量EPA。

结果让人兴奋

REDUCE-IT试验入选了8179名患者(70%患确诊心血管病,30%患糖尿病和其他危险因素),已经服用他汀并且甘油三酯升高[135~499 mg/dL (1.5~5.6 mmol/L)),LDL-C水平在41~100 mg/dL之间。被随机分配到EPA组(每日总剂量4 g)或安慰剂组,随访中位数为4.9年。

EPA组有17.2%的患者发生主要终点事件,而安慰剂组患者为22.0%(风险比,0.75;95%CI=0.68-0.83,P<0.001)。



佛罗里达州迈阿密大学Carl Orringer称REDUCE-IT的结果“非常好,主要不良心血管事件绝对风险减少4.4%,包括心血管死亡、心肌梗死和中风的硬重点事件绝对风险降低3.6%,我们很少看到如此大的风险降低。”

他说:“我们已经习惯将低密度脂蛋白胆固醇降低作为衡量心血管获益的标准,但现在我们可降低伴甘油三酯升高的心脏病或糖尿病患者的心血管风险,这是让人兴奋的新方法。”

Orringer指出,“这是一项重大试验,首次在甘油三酯高的群体中证实鱼油可作为他汀的补充。”

低剂量(每日1克)鱼油不管用

英国牛津大学Jane Armitage最近公布的ASCEND试验则表明,低剂量(每日1克)混合ω-3油的心血管风险没有益处。

Armitage说,每天1克鱼油的试验未显示出总体心血管益处。

“通常,低剂量鱼油对甘油三酯的影响微不足道,”她说,“至少在这种高甘油三酯人群中,似乎需要高剂量的鱼油才能获益。对于约三分之二没有甘油三酯升高的高风险患者,结果仍然有待观察。但贝特类药物的经验表明,针对高甘油三酯血症的患者才有效。”

在不良反应方面,EPA组显示房颤(3.2% vs 2.1%,P=0.004)和严重出血事件(2.7% vs 2.1%,P=0.06)住院率略有增加。

Orringer将安全数据描述为“令人鼓舞”:“我们需要意识到房颤有轻微增加,但考虑获益,这是一个可以接受的风险。”

获益可能并非来自甘油三酯降低

选择高剂量EPA进行研究是因为其有降低甘油三酯,但Bhatt表示,降低甘油三酯不太可能解释心血管风险的降低。

两组之间的甘油三酯水平有20%的差异(EPA组减少18.3%,安慰剂组减少2.2%)。 Bhatt评论:“这可能会导致事件相对减少6%至7%,但不会是相对减少25%那么大。”

研究基线时的平均甘油三酯水平为216 mg/dl(2.4 mmol/L)。“这实际上并不是非常高,许多患者的水平在这个范围内,”Bhatt指出。“我们认为正常的甘油三酯水平实际上可能太高了,就像过去的LDL-C一样。实际上它们可能会低得多。”

他指出,两组之间EPA水平差异很大(358%),“可以说,EPA起的作用比较大,但可能有多种机制,有人认为EPA可以稳定细胞膜,因为心脏骤停和心脏性猝死明显减少。除了减少我们希望的心血管死亡和心肌梗死,我们也看到了明显减少的中风和择期血运重建。”

Orringer同意降低甘油三酯似乎不太可能解释试验中显示的益处。

“EPA组的出血风险略高,因此这种药物可能具有一定的抗血栓作用,CRP下降表明有抗炎作用。心脏骤停和猝死的减少也表明也可能有膜稳定作用,”他补充说。

对照组选择有问题?

另一个争论点是两组之间高敏CRP(hsCRP)的差异很大(40%)。EPA治疗组患者的hsCRP水平从基线时的2.2 mg/L降至2年时的1.8 mg/L(降低14%),而安慰剂组显示CRP从基线时的2.1 mg/L增加至2.8 mg/L(增加32%)。

Bhatt再次表示,这种差异无法解释试验中所显示事件的相对风险降低。

克利夫兰中心Steve Nissen正在进行一项竞争性试验(STRENGTH),研究的是4克含有EPA和二十二碳六烯酸混合物的omega-3油。

“REDUCE-IT的结果令人印象深刻,”他指出,“但主要问题是使用矿物油作为安慰剂。矿物油可以减少他汀类药物的吸收,并且已被证明具有促炎作用,”他说,“目前还没有研究显示心血管结果能如此大幅减少,我们必须确保结果是真实的。”

“我会将这种药物用于符合REDUCE-IT标准的患者,但我将等待FDA批准这种用药,”Orringer说,“我喜欢谨慎,希望问题能够得到解答。”

来源:

1、Bhatt DL, et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. NEJM.November 10, 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1812792

2、Theheart.org. REDUCE-IT: 'A New Era' in CVD Prevention With High-Dose EPA



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