ICB: IFN影响肿瘤疫苗治疗B淋巴瘤的效果

免疫疗法能够有效增强机体对癌症的杀伤效应，而在众多的抗肿瘤免疫反应中，促炎性因子IFN-gamma是一类关键的调节因子。主要表达IFN-gamma的细胞包括NK细胞，NKT细胞，CD4 T细胞，CD8 T细胞以及B细胞等等。IFN-gamma的抗肿瘤机制目前已经有很多的研究，其中包括直接针对肿瘤生长，存活，血管增生以及免疫原性的影响。然而，其中是否存在一个主效的单一机制以及肿瘤细胞对IFN-gamma的敏感度的重要程度究竟有多大目前仍不得而知。

此前在非霍奇金B淋巴瘤小鼠模型中已经证明IL-12介导的IFN-gamma对于NKT细胞分泌IFN-gamma以及后续的抗肿瘤免疫反应具有重要的作用。此外，肿瘤疫苗引发的CD8 T细胞抗肿瘤免疫反应也依赖IFN基因的表达；IFN的表达同时能够预测患者在接受化疗之后的康复情况。

IFN-gamma信号能够增强肿瘤细胞的免疫原性，它会导致MHC I的上调以及CD8 T细胞激活水平的提升。另一方面，IFN-gamma的表达又能够引起肿瘤的免疫逃逸，这可能是由于免疫选择压力导致的。因此，对于特定的淋巴瘤来讲，IFN-gamma的作用也许存在质的不同。

为了研究IFN-gamma信号在B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中的具体作用，来自澳大利亚昆士兰大学的Stephen R Mattarollo课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。

首先，作者对B6小鼠进行肿瘤的移植，并进行NKT细胞靶向肿瘤疫苗的接种。结果显示，初次接种后NKT疫苗能够起到明显的抑制肿瘤生长的效应。小鼠的存活时间也有明显的延长；然而，当作者再次给免疫过的小鼠进行疫苗接种之后，却没有看到上述效果。这说明二次免疫没有引发足够的抗肿瘤免疫反应。进一步分析，作者发现二次免疫之后小鼠体内IFN-gamma的分泌量明显低于初次接种。

之后，作者将不同小鼠中的肿瘤组织取出移植到天然小鼠的体内。通过一段时间的培养与观察，作者发现接受过疫苗刺激的小鼠体内的肿瘤相比对照组生长速度明显较快，肿瘤相关的免疫细胞（NK细胞，CD8 T细胞）的激活水平也有明显下降，这说明经过疫苗刺激后的肿瘤细胞产生了对疫苗耐受的表型。进一步，作者比较了野生型与IFN受体突变的肿瘤组织在接受免疫前后的表型差异，结果显示，肿瘤在接受免疫之后获得的耐受性表型与其IFN的信号活性并没有关系。

接下来，作者通过细胞水平的检测，发现经过疫苗刺激的肿瘤表面MHC-I与CD1d的表达量有明显的下降。通过突变体试验，作者同样证明这一下调与IFN-gamma的信号并无关系。

最后，作者希望了解IFN信号对于肿瘤疫苗效果的影响。通过比较野生型小鼠与突变体小鼠，作者发现IFN-gamma信号的缺失能够抑制肿瘤疫苗的生长速度，而其对疫苗的敏感度也有明显降低。有意思的是，当进行二次免疫的时候，肿瘤细胞获得的耐受性表型也不复存在。这说明IFN信号以某种方式在影响肿瘤对疫苗的敏感度，但其具体的机制还需要进一步研究。

原始出处

Rory Rearden, Amelia Sah, Brianna Doff, Takumi Kobayashi, Sara J McKee, Graham R Leggatt and Stephen R Mattarollo.Control of B-cell lymphoma by therapeutic vaccination and acquisition of immune resistance is independent of direct tumour IFN-gamma signalling.ICB.2016

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