基因疗法对大多数人无效 用生命换来的进步为何成了缺陷？
2019-02-20 佚名 科研圈
基因疗法能给患有不治之症的病人带来长久的疗效，但多达半数患者的免疫系统却拒绝了这一治疗手段。开发能避开抗体攻击的基因疗法已势在必行。詹姆斯（James*）和马特（Matt*）两兄弟成长于上世纪 80 年代的英国德文郡（Devon），对两个孩子来说，日常的嬉闹也要小心翼翼——小小的伤口或是磕碰都能把他们送进医院。他们患有血友病（haemophilia），一种由于凝血蛋白缺乏导致的凝血功能障碍性遗
基因疗法能给患有不治之症的病人带来长久的疗效，但多达半数患者的免疫系统却拒绝了这一治疗手段。开发能避开抗体攻击的基因疗法已势在必行。
詹姆斯（James*）和马特（Matt*）两兄弟成长于上世纪 80 年代的英国德文郡（Devon），对两个孩子来说，日常的嬉闹也要小心翼翼——小小的伤口或是磕碰都能把他们送进医院。
他们患有血友病（haemophilia），一种由于凝血蛋白缺乏导致的凝血功能障碍性遗传病。它已经困扰了家族中数代人。兄弟俩的舅爷便是死于血友病之手，他们和自己的叔叔还有表弟长期以来一直用注射凝血蛋白的方法防止出血。
现如今，至少在高收入国家，可以通过成熟的药物疗法有效控制血友病的症状。血友病会严重限制患者的自由和生活质量，甚至折损他们的寿命。行走或提举箱子过程中产生的微小损伤会导致出血，健康人根本注意不到；但对于血友病患者，血液会从毛细血管渗出，淤积在关节处，引起搏动性疼痛和持续的损伤。
尽管两兄弟中 41 岁的马特更年轻些，他的关节却更糟糕；由于肘关节软骨受到侵蚀，他甚至无法伸直右胳膊，他的两只脚踝和右膝也已经变形。45 岁的詹姆斯，双脚脚踝在长时间行走或站立后都会出血肿胀。
因此，当他们听闻有一项针对血友病的基因疗法试验时，两兄弟都被吸引了。不同于注射治疗，基因疗法也许能永久地治愈他们的疾病。治疗思路很简单：如果你遗传了一个有缺陷的基因，那么如果向你的体细胞内植入该基因正常的版本，就应当能够治愈它。
我们也许已经来到了一个新的时代，站在时代的浪尖，某些遗传疾病终可以被治愈。2012 年欧盟批准了首个靶向特定基因突变的治疗药物（注：Glybera 用于治疗家族性脂蛋白酶缺乏症），这种基因突变会导致肝脏疾病；五年后，美国批准了一项针对视力丧失的基因疗法（注：药物 Luxturna 用于治疗莱伯氏先天性黑蒙症）。现如今还有针对其他十多种遗传疾病的基因疗法已经进入了临床试验阶段。
“基因疗法具有划时代的潜力，”加州大学伯克利分校（University of California， Berkeley）研究基因疗法的大卫·谢弗（David Schaffer）说。他表示，对于血友病这类疾病而言，最易得的药物通常只能起到暂时的作用，但将 DNA 作为药物意味着“这个领域正野心勃勃地寻求一种治愈手段”。
对于和马特与詹姆斯“同病相怜”的人来说，这些新的疗法足以改变他们的人生。
这其中只存在一个问题：对大多数人来说，基因疗法无法起效。
即使对亲兄弟而言，詹姆斯和马特的世界也算得上十分相似。他们都住在东安格利亚（East Anglia），离得很近，有着共同的朋友，去同一间酒吧；他们都热衷独立音乐，也都要忍受在演唱会现场久站导致的严重疼痛。工作之余，詹姆斯还是当地一支后朋克乐队的主唱，马特则在另一支乐队做吉他手。
他们都患有 A 型血友病，基因突变导致他们的身体无法产生凝血因子VIII。血友病在男性群体中的发病率约 1/5000，而在女性中却罕见得多，因为缺陷基因在 X 染色体上，并且是隐性遗传，因此如果机体拥有另一份正常的基因拷贝，通常不会显现出症状。一般只有两个 X 染色体上都携带突变基因的女性才会发病。
“小时候我们喜欢在外边疯闹，”詹姆斯说，“我们长大的那栋房子后面有个大大的运动场和一座废弃的采石场。我记得因为出血、关节痛、伤口严重和头部磕碰，我们三天两头要往医院跑。”
詹姆斯接受了这样的自己，平日尽量不让自己受伤。马特更无所畏惧些，因为不听话，他不止一次头上挂彩。“我小时候曾试图无视这些病症，”他说，“这大概就是我为什么有更多关节问题的原因。”
每次受伤之后，父母都会急忙带他们去医生那里注射凝血因子VIII，用捐献者的血液提纯制成。直到他们二十多岁，预防性注射凝血因子VIII 的方法才得到普及。生活变得轻松了些：自发的出血可以被避免；关节损伤可以被控制了。
但他们还是需要每隔三四天补充一次凝血因子VIII，注射会在一周的某一天进行，具体日期需要跟踪记录。每次需要花费约 30 分钟，这样的治疗手段远非理想。
取而代之的基因疗法通过向机体内引入正常的基因，使患者自身能产生凝血因子VIII。但将一段基因片段转移到人体内绝非易事。基因是一长串的 DNA 序列，自身无法进入到细胞内部。因此，基因疗法需要依靠病毒，某些病毒在复制过程中会将自身的 DNA 注入宿主细胞核内。这种情况下，经过人为修饰的病毒不会致病，而是携带着健康人的凝血因子VIII 基因，被注入患者体内。这些病毒将进入患者体细胞内卸下“货物”，在细胞核内释放携带的 DNA 片段，让它同宿主细胞基因组待在一起。之后患者的细胞便可以借助植入的基因制造自己的凝血因子VIII。
这么些年马特一直被迫小心翼翼地生活，现在他决定报名这个临床试验。但詹姆斯并不确定——他可不愿意接受定期的检测。他决定和患有血友病的叔叔谈谈。“他来自一个无药可医的时代，”詹姆斯说，“他对我说应该放手一试。”
马特所参与的仅是一个大型临床试验的一部分，一项小样本研究，仅有 15 名受试者。当詹姆斯决定加入的时候名额已经满了，可没过多久，他接到了一通电话，告知他试验有一个空缺名额。一名患者退出了，那人正是马特。
血检结果显示马特具有腺相关病毒（adeno-associated virus， AAV）抗体，但该疗法正是利用这种病毒作为载体。早年偶然的病毒感染让他对治疗产生了“免疫”。马特脱离研究项目后，詹姆斯取而代之。
马特并不孤单。对这项临床试验所用的病毒载体——AAV5 免疫的人大约达到总人口数目的 50%；对于其他类型的 AAV 载体，免疫比例甚至更高。AAV1 和 AAV2 可以达到 70%。但这个比例的估值会变化，而且现在也没有一套测定患者对病毒载体“免疫力”的标准方法。谢弗说，我们所知的就是，预存免疫性（pre-existing immunity）是志愿者退出试验的主要原因，并且当这些疗法普及之后，这一点也会严重限制参与治疗的患者数量。
哈佛医学院（Harvard Medical School）眼科学的副教授兼基因疗法研究员卢克·范登伯格（Luk Vandenberghe）说，人体对 AAV 的免疫是基因疗法的阿喀琉斯之踵。他说：“基因疗法的疗效卓着，但只对少数人起作用。”
那么，到底为什么要用这类许多人都免疫的病毒作为递送基因的载体呢？
事实上，AAV 最初并不是基因疗法的首选载体。但一场悲剧的发生永久地改变了基因治疗领域，也让 AAV 来到了舞台中央。
基因作为药物的设想始于20世纪后半叶，依托于对 DNA 分子结构的了解和基因对蛋白质编码机制的明确。
人们早就知道基因递送会十分困难，但了解到病毒可以将遗传物质转入细胞后，人们希望将它作为基因递送载体。到上世纪 70 年代，基因编辑工具的发展终于让这一设想成为可能。
上世纪 80 到 90 年代，首批转移基因至人体的试验开始了。当时人们钟情的载体并非 AAV，而是逆转录病毒（retroviruses）和腺病毒（adenoviruses）；后者尽管和 AAV（腺相关病毒）具有相似的名称，但实际大不相同。腺病毒吸引人的特点是易于基因改造和大量制备，适应治疗需求。
有人担忧病人的免疫系统或许会对腺病毒载体产生严重的免疫反应。研究人员认为这一风险是可以控制的，但他们错了。
1999 年 9 月 13 日，来自美国亚利桑那州的 18 岁男孩杰西·格尔辛格（Jesse Gelsinger），因患有尿素循环障碍（urea cycle disorder）接受了腺病毒基因疗法的临床试验。不久后他出现了发热等症状。其他参与试验的病人中也有一些对病毒产生了反应，但都没有杰西那么严重。杰西的免疫系统展开了一发而不可收拾的反攻，他陷入了昏迷，最终在接受治疗 4 天后因多器官功能衰竭去世。
这项由宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的詹姆斯·威尔森（James Wilson）主导的试验立刻被叫停。随后美国食品药品监督局（US Food and Drug Administration，FDA）调查发现了该试验在实施过程中存在问题，例如某些受试者并不满足测试条件，以及研究人员并未告知病人先前在动物实验中出现的不良反应。在这起异常死亡的诉讼中，格尔辛格的家人还指控威尔森并没有充分公开该试验存在的利益冲突——威尔森在一家生物技术公司持有股份，试验成功将使该公司获利。威尔森被判五年内禁止资助 FDA 监管的临床试验，并且不能参与任何人体试验。这场由格尔辛格一家和政府对研究人员和大学提起的诉讼最终以庭外和解收场。
格尔辛格的死令这一尚处于发展阶段的疗法密布乌云，也令人们产生了巨大的疑虑——腺病毒能否继续用于这类疗法。
在对病人安全高度重视的背景下，AAV 闪亮登场。
上世纪 60 年代，AAV 最初作为腺病毒中的污染物被发现，它永远要和那臭名昭着的“前辈”有所牵连。但不同于腺病毒会导致普通感冒，AAV 能够悄无声息地侵染机体，不会诱发任何感染症状。
裘德·塞缪尔斯基（Jude Samulski）曾在 80 年代初第一个成功分离出 AAV 的基因组，那时他还是佛罗里达大学（University of Florida）的研究生，如今他是北卡罗来纳大学（University of North Carolina）基因治疗中心（Gene Therapy Center）主任。在当时，他的这一发现让研究人员们开始考虑将 AAV 改造成一种新的基因递送工具。
但 AAV 很难培养，腺病毒依旧是最流行的选择。萨缪尔斯基说：“AAV 就像个备胎。”
到 90 年代中期，AAV 被证明能够安全地向实验动物体内传送基因并令其发挥作用，这使 AAV 成为了基因递送的重要候选载体。不巧的是，在格尔辛格参加临床试验的年代，针对腺病毒的研究占据了先机。
但在悲剧发生之后，人们清楚地意识到需要使用更加温和的病毒作为载体。基因疗法需要向人体内注入大剂量的病毒载体，数倍于自然感染中进入人体的病毒量。在这样的大剂量下，通常不会引起免疫反应的病毒失控的风险要小得多，因而不容易对病人造成伤害。
“用腺病毒做载体，就要试着把病原性病毒驯化成无害的运载基因的联邦快递（FedEx），”萨缪尔斯基说，“而 AAV 就是天然的快递卡车。”
2016 年 4 月的某个星期一，詹姆斯被安排在西伦敦的某家医院进行基因治疗。
时机不太理想。那时詹姆斯刚和自己的伴侣安娜（Anna*）买下了一套房子，搬家工作要在治疗后三天内完成。还没从收拾打包带来的筋疲力尽中回过神来，夫妇俩就赶着周日下午的火车来到了伦敦，勉强休息了一晚。
第二天早上，詹姆斯给自己进行了最后一次注射。为了方便检测自身凝血因子的生成，医生告诉他这之后不要再注射外来的凝血因子VIII。如果试验失败了，他的关节会在一两天内开始疼痛。但就算身体被不久前还只存在于科幻小说里的方法治愈了，詹姆斯还有其他的忧虑。
“没人能确定基因疗法在什么时候起作用，”他说，“他们只告诉我要小心一点。我只能说，‘好吧，太好了，可我这周得把家搬完啊。’”
这次治疗不过是约一小时的静脉滴注。一小瓶盛满 450 万亿个 AAV 病毒颗粒的溶液被注入了詹姆斯的体内，每个病毒都携带了一份正常的凝血因子VIII 基因。一旦进入血流中，部分病毒就能到达詹姆斯的肝脏和循环系统细胞中（凝血因子VIII 通常产生于这些地方），在这里“卸货”。
在接下来的 24 小时内，詹姆斯被要求留在诊疗室内，接受仔细的观察，看是否出现了任何副作用。没有任何不适。房间里还有一把椅子给安娜，旁边还有电视机和浴室，但对詹姆斯来说，困在狭小的诊室内实在是治疗最糟糕的部分。
第二天，夫妇俩回去了，继续按计划搬家。
“我已经能感觉到一丝不同，”詹姆斯说，“我记得一整天都在归置家具，最后坐下歇着的时候感觉还不错。第二天我们搬得很顺利，我还抬了好多箱子。虽然很累，但我感觉很好。”
从前这种程度的运动会让他的关节严重充血，但治疗五天后，血检结果正如詹姆斯猜测的——他自身制造出了凝血因子VIII。治疗成功了。
该试验开始时先为两名病人注射了低剂量的改造病毒。确认安全后，另外六名病人接受了中等剂量的病毒，在安全性得到验证后，包括詹姆斯在内的七名患者进一步接受了高剂量治疗。试验报告包括了以上九名患者。这是一次剂量递增研究（dose-escalation study）。
低剂量患者病情没有好转，中剂量患者部分好转，高剂量患者的治疗效果最引人瞩目——所有的病人都产生了因子VIII，并且含量达到了健康人水平。自发出血及需要注射凝血因子的频率都降低了。
“我们看到的这些指标，根本和健康人一样……简直难以置信。我们真是大吃一惊，”巴茨健康及伦敦医学与牙医学学院（Barts and the London School of Medicine and Dentistry）研究止血与血栓形成的教授约翰·帕西（John Pasi）说。该研究由拜玛林制药公司（BioMarin Pharmaceutical）资助，帕西担任主持者。
“因为它是无痛式的，因此看起来很轻松，”詹姆斯补充道，“在伦敦呆上 24 小时就行了。它改变了我的人生——太疯狂了。”
退出试验时，马特的心情还没那么糟。但当看到哥哥被治愈后，基因疗法的意义对马特造成了刺激。“如果当时知道疗效会这么好，我肯定会很沮丧。显然我现在就很沮丧，”他说。
詹姆斯参与了早期的试验，用于检测该疗法的安全性和有效性。研究随后在更大样本量下对疗法的有效性进行了检测。去年美国 FDA 的声明表示，将简化对于新兴基因疗法的评审过程，因此萨缪尔斯基认为针对血友病的第一个基因疗法将在三年内得到广泛的应用。
在接受基因疗法两年半后，詹姆斯体内的凝血因子VIII 水平依旧保持在正常水平。基因治疗后，他再也没有给自己注射过凝血因子。从各方面来说，他被治愈了。
基因治疗中心（Gene Therapy Center）位于北卡罗来纳大学教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill）西侧一栋现代红砖建筑内，五月的一个清晨，绿意盎然，我来到了这里。考试刚刚结束，原本满是学生的校园现在空荡荡的。中心主任裘德·萨缪尔斯基因为几个月前背部受伤，走起路来微微有些跛。“我和圣诞树干了一架，我输了，”他说。
在他任职期间，基因治疗中心创造了多种 AAV 载体，正在针对一系列与肌肉、大脑和血液相关的疾病进行测试。塞缪尔斯基坚持通过他的实验室和公司完善基因递送技术，辉瑞（Pfizer）刚刚收购了他的一家公司。萨缪尔斯基说，制药巨头正在进军基因疗法领域，这标志着在 1999 年悲剧发生后，人们终于开始重新正视它。
但这对马特这样的病人毫无帮助。“临床试验的天平尚未向已经被排除在外的病人们倾斜：如果你够幸运，你就能得到治疗；如果不走运，你就不能，”萨缪尔斯基解释道，“研究领域正在向新的挑战进发，比如如何克服预存免疫性。”
线索就隐藏在病毒身上。
病毒由蛋白质外壳（衣壳）和内部遗传物质组成。这些病毒蛋白究竟起到什么作用仍旧是个谜，萨缪尔斯基实验室的一名博士后劳里·弗雷娅·厄尔利（Lauriel Freya Earley）正是众多致力于解开这一谜题的病毒学家之一。
厄尔利对 AAV 了如指掌。她向我介绍说，AAV 衣壳由三种蛋白组成——vp1， vp2 和 vp3，它们以自组装的方式形成一个二十面体，该结构的尺寸只有头发丝直径的 1/3000。
她递给我一个海星模样的塑料模型，它的表面布满了突出的小刺。这是一件放大的 AAV 衣壳 3D 打印模型。衣壳不仅能保护病毒 DNA，它也是帮助病毒进入不同器官的钥匙。突出的蛋白物质形成了病毒崎岖不平的表面，能以某种方式帮助病毒进入细胞。
自萨缪尔斯基克隆第一个 AAV（AAV2）后的 37 年间，一系列其他血清型的 AAV 相继被发现。科学家们估计不少都可以感染人类细胞，这其中的数个类型已经用作基因载体治疗不同的疾病。这些 AAV 根据衣壳的组成分类，衣壳的不同决定了它们的功用，使得它们可以向不同组织递送基因。AAV5 和 AAV8 能够进入肝脏。AAV9 不仅能进入肝脏，还可以穿过许多药物无法进入的血脑屏障（blood–brain barrier），这意味着它可以向大脑递送基因。除此之外，AAV 的多样性还给绕过免疫系统攻击提供了可能。
衣壳会吸引免疫系统的火力。人体接触到病毒后会产生相应的抗体，它们正是针对这些独特的表面结构进行识别。
虽然绝大多数的人也许已经感染了 AAV2——估测值较高的研究认为 70% 的人口具有其抗体——但有观点认为感染 AAV 其他血清型的比例要低一些。像马特这样对一种病毒免疫的病人也许可以用另外一种进行治疗。
研究人员也正在实验室中培育新的病毒变种。一种方法就是对衣壳进行编辑，这样抗体就无法进行识别。如果研究人员知道衣壳蛋白的哪一部分决定了抗体识别，那么改造将变得直截了当，但这正是 AAV 的一大未解之谜。
另一种替代的方法是培养许许多多的衣壳变种，然后选择能够避开免疫系统的那些。
“我们不该受天然病毒存在的限制摆布。”加州大学伯克利分校的大卫·谢弗说，他也是 4D 分子疗法公司（4D Molecular Therapeutics，致力于AAV载体设计）的创建者之一。他认为我们应当改造 AAV，不仅为了更好地实现基因递送，也为了让它绕开免疫反应。“如果我们对表面蛋白做足够的改动，就能够让病毒进化，不再被先前存在的抗体识别。”
几年前，塞缪尔斯基曾应用过这一方法。六名患有杜氏肌营养不良症的男孩参与了以 AAV2 作为基因载体的早期临床试验，该试验的目的并非治愈，仅仅是为了检测 AAV2 作为相关基因载体的安全性和有效性——答案是肯定的。但试验也导致男孩们的体内都产生了高水平的 AAV2 抗体，这意味着他们在将来无法用 AAV2 治愈自己的疾病。
因此塞缪尔斯基的团队抽取了其中三名男孩的血液，加入大量经过改造的 AAV2 衣壳，并挑选那些没有被抗体识别的衣壳。理论上，包覆有这些衣壳的 AAV2 能够用于治疗这三名男孩，但萨缪尔斯基的实验仅仅只是一次证明该方法可行的科学尝试。
在现行规定下，个性化的基因疗法依旧是不现实的。监管机构不区分自然产生的和人工创造的 AAV 衣壳，所以每个新的变种都需要经历流程繁琐、成本高昂的临床试验。萨缪尔斯基说：“考虑到成千上万的病人被现行的基因疗法拒之门外，有关部门应该努力和临床需求达成共识。”
但即使对人造 AAV 的审批过程变得更加精简，也不是所有人都愿意上这条船。詹姆斯·威尔森曾将研究方向从腺病毒转到了 AAV，但他担心如果对 AAV 改造太过，可能会把这种无害的病毒变成某种致命的病原体。因此他更关注从灵长类身上分离新型的天然 AAV。
“这些外来的 AAV 确实足够不同，能够不被人体免疫系统识别，”威尔森说，“但它们是优秀的载体么？我们正在研究这一问题。”
尽管由于人为制造病毒饱受批评，萨缪尔斯基并没有退缩。
“你可以寻找天然病毒，但如果你知道如何控制它们进化，那效果是一样的。自然的不意味着是更好的。没有证据表明改造的病毒具有危险性。”
2018 年 4 月，一个周五的夜晚，离詹姆斯完成治疗两周年还差几天，他的乐队在剑桥的一家酒吧里表演。以前，他需要注射足够的凝血因子VIII 才能登台演出，但现在不需要了。
“我感觉自己像换了一个人，”詹姆斯说，“我现在甚至不去想这件事了。就是这么奇怪，你会很快习惯不做一件坚持了 43 年的事（定期注射药品）。”
治疗并没有让兄弟俩产生嫌隙，他们还是十分亲近。詹姆斯承认对于试验的成功感到愧疚，感觉拥有了马特没有的东西。二人长久以来羁绊的消失也让他感到悲伤。这些年来，他们都是一起测试不同的治疗方法，和对方推心置腹地交流病情。虽然现在他们还会谈论病情，但感觉已不同从前。
没人知道詹姆斯身上的凝血因子VIII 基因能够维持多久的疗效，但早前针对 B 型血友病的基因疗法给他提供了希望：接受治疗的病人在 8 年后还能自己产生凝血因子。
如果由于细胞的更替，詹姆斯失去了原先经病毒改造过的细胞，那么他很有可能不能再重复接受这样的治疗了，因为他的免疫系统已经对病毒产生了抗体。而且由于基因疗法需要高剂量的病毒载体，他体内的 AAV5 抗体要比自然感染产生的更多，这也可能让他无法尝试其他类型的 AAV 载体疗法。
但在将来，我们的基因疗法也许根本不需要病毒。研究者们正在开发其他类型的基因递送方法，包括脂质体（脂质分子膜形成的封闭颗粒，可以与细胞膜发生融合）、合成纳米粒子等一系列不会被免疫系统发觉的技术。研究人员也在探索基因编辑技术，以便永久地将正常基因插入到病人的基因组中。
“针对基因疗法的研究得到了不少资助，这样问题解决起来也会简单点。一切只是时间的问题，”萨缪尔斯基说。
事实上，马特并不需要等待太长时间。自他第一次申请参加试验以来，拜玛林公司已经修改了对“免疫力”的限制。后续检测表明马特的 AAV5 抗体水平低于阈值，因此他能够参加下一阶段的临床试验。
这是个惊人的转折——同时它提醒我们，无论基因疗法的历史有多久，该领域仍然处在它的婴儿时期，我们还在想办法深刻理解预存免疫性的影响。“如果一切进展顺利，我会在六个月内开始试验，我非常开心，”马特说。
萨缪尔斯基说，这表明有必要建立统一的免疫检测标准，因为现在每个人都在用不同的方法进行尝试。除非准确地知道怎样的免疫水平会阻碍治疗，否则我们可能就不必要地拒绝了对病人进行可以改变一生的治疗。
“基因疗法还处在幼年时期，”他说，“我们还在不断探索它的可能性。”
*文中部分当事人姓名采用化名。
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