加载中........
×

Nature:癌细胞“自卫方式”被识破,对癌症治疗具有重要意义

2017-11-12 作者:Chen   来源: 生物探索 我要评论14
Tags: 癌细胞  自卫  烷基化  
分享到:

狡猾的癌细胞总是会巧妙地运用健康细胞自带的一些自我保护机制来帮助自己存活。不过,当它们的“小聪明”被科学家发现后,“日子”可能就不好过了!本周,最新发表在Nature上的一项研究揭示了一种先前未知的“癌细胞自保方式”。这一成果可能对癌症治疗具有重要意义。

烷基化剂(alkylating agents)是一种古老的化疗药物,通过添加碳原子和氢原子到DNA上来杀死癌细胞。不过,能产生这种杀伤作用的前提是,“化疗药物造成的癌细胞烷基化损伤程度”要超过“细胞通过DNA修复途径对抗损伤的能力”。

事实上,“烷基化”反应也可能自然发生,这就是为什么细胞在一开始就有针对“烷基化”的修复途径。此外,借助某些化疗药物也能够强迫“烷基化”发生,比如,用于治疗白血病的busulfan、用于治疗脑瘤的temozolomide。这些药物会沿着DNA在多处造成“烷基化”,由于细胞很难完全精确地弄清楚DNA上哪些位置被“烷基化”了,因此,这种烷基化损伤能杀死细胞。

1.先前未知的发现

在这项新研究中,来自美国华盛顿大学的科学家们发现,人类细胞能够感知烷基化损伤,并动员一种特别的修复复合物(repair complex)来专门修复这种损伤。

通过调查经烷基化化疗药物处理的细胞,研究人员鉴定出了细胞是如何试着修复由烷基化剂造成的DNA损伤。

具体来说,他们鉴定出了一组蛋白质,这些蛋白质聚集在DNA上被“烷基化”的位置附近。与拥有这类蛋白的细胞相比,用烷基化药物处理时,缺乏这一蛋白复合物中关键成员的细胞更有可能死亡。此外,如果DNA不是发生烷基化损伤,而是以其它方式被损伤,缺乏这一关键蛋白则对细胞死亡没有影响,这表明,该蛋白复合物对“烷基化损伤”具有特异性。

2.巧妙用于癌症治疗

基于上述发现,很显然,如果癌细胞具有高水平的烷基化损伤修复蛋白,那么就更不容易被相应的化疗药物杀死。遗憾的是,这种情况不仅可能发生在复发性的肿瘤中,一些从未接触过烷基化化疗药物的肿瘤也可能具有高水平的关键烷基化修复蛋白(alkylation-repair proteins)。这对患者来说是很糟糕的。在某些类型的胰腺癌、前列腺癌和肺癌中,过度表达这类修复蛋白意味着预后显着更差。

不过,换个思路来说,具有高水平烷基化修复蛋白的肿瘤往往非常依赖这些修复分子。这也就意味着,如果这些蛋白被抑制了,癌细胞就会死亡。相比之下,正常细胞不会依赖该“烷基化修复通路”到与癌细胞相同的程度。一些其他的修复系统也能够处理正常细胞常规遭遇的烷基化损伤。


Nima Mosammaparast博士(图片来源:华盛顿大学)

论文的通讯作者Nima Mosammaparast博士说:“根据这些发现,我们或许能够设计出一种药物,通过靶向这种特定的烷基化修复通路,来对肿瘤产生毒性,但不影响正常细胞。”

事实上,这种思路之前已经得到了验证。2014年被批准用于治疗遗传性卵巢癌的药物olaparib就是利用了类似的“机理”。稍有不同的是,olaparib针对的是肿瘤依赖的另一种DNA损伤修复途径——将被切成碎片的DNA重新“缝合起来”。Qlaparib的作用机理就是阻断这一修途径,而没有这种途径后,癌细胞就会死亡。

总结来说,这项新成果表明,感知和修复“烷基化损伤”是癌细胞对抗某些化疗药物的一种主要防御手段。因此,干扰相应的修复化合物有望能够扩大这类药物的杀伤力,甚至可能会解决耐药性问题。

原始出处:Joshua R. Brickner, Jennifer M. Soll, Patrick M. Lombardi, et al. A ubiquitin-dependent signalling axis specific for ALKBH-mediated DNA dealkylation repair. Nature. 08 November 2017



小提示:78%用户已下载梅斯医学APP,更方便阅读和交流,请扫描二维码直接下载APP

所属期刊:NATURE 影响因子:40.137 期刊论坛:进入期刊论坛
分享到:

只有APP中用户,且经认证才能发表评论!马上下载

虈亣靌

好消息.值得学习

(来自:梅斯医学APP)

2017-11-17 16:55:30 回复

chunjianf

学习了.谢谢分享

(来自:梅斯医学APP)

2017-11-17 6:43:59 回复

Jackie Li

学习

(来自:梅斯医学APP)

2017-11-13 19:00:13 回复

虈亣靌

优质资源.共同学习

(来自:梅斯医学APP)

2017-11-12 19:15:38 回复

hhh678

henhao

(来自:梅斯医学APP)

2017-11-12 18:15:52 回复

天涯

非常好的文章.学习了

(来自:梅斯医学APP)

2017-11-12 11:27:50 回复

大叔默默路过

非常不错的分享.希望早日实现临床运用.其实.随着对于癌症的临床研究越来越深入.就会发现机理研究越透.越容易得到好的效果

(来自:梅斯医学APP)

2017-11-12 7:44:44 回复

龙胆草

学习谢谢分享

(来自:梅斯医学APP)

2017-11-12 7:33:50 回复

榄枷檬

谢谢分享

(来自:梅斯医学APP)

2017-11-12 7:23:12 回复

榄枷檬

学习学习

(来自:梅斯医学APP)

2017-11-12 7:23:09 回复

刘煜

谢谢分享.阅读

(来自:梅斯医学APP)

2017-11-12 7:09:58 回复

yjs木玉

好好好好好好好好

(来自:梅斯医学APP)

2017-11-12 6:54:10 回复

txqjm

谢谢了.学习

(来自:梅斯医学APP)

2017-11-12 6:42:33 回复

深海的鱼

学习学习学习

(来自:梅斯医学APP)

2017-11-12 6:13:43 回复

web对话
live chat

扫码领取IF曲线

IF连续增长的期刊