软组织肉瘤的靶向治疗现状与进展
2019-09-02 佚名 肿瘤资讯
“小瘤种”软组织肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）类型众多、异质性强、晚期预后差，部分对化疗不敏感，缺乏大规模临床试验的数据。靶向治疗和免疫治疗及其两者联合策略目前已成为研究热点。空军军医大学西京医院的张红梅教授和哈尔滨医科大学附属肿瘤医院麦威教授针对STS的治疗策略、靶向治疗进展等话题进行了专访，详情如下。
“小瘤种”软组织肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）类型众多、异质性强、晚期预后差，部分对化疗不敏感，缺乏大规模临床试验的数据。靶向治疗和免疫治疗及其两者联合策略目前已成为研究热点。空军军医大学西京医院的张红梅教授和哈尔滨医科大学附属肿瘤医院麦威教授针对STS的治疗策略、靶向治疗进展等话题进行了专访，详情如下。
张红梅 教授，肿瘤学博士 硕士研究生导师，西京医院肿瘤科主任，主要从事肺癌、骨与软组织肉瘤等恶性肿瘤的内科治疗，中华医学会肿瘤学分会青年委员会委员，中国临床肿瘤学会青年专业委员会委员，中国临床肿瘤学会肉瘤放化疗组副组长，陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗专委会青委主委 。
麦威 教授，医学博士 主任医师 硕士研究生导师，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院骨与软组织外科，中国抗癌协会肉瘤专业委员会青年委员会 委员，中国抗癌协会肉瘤专业委员会恶性黑色素瘤学组委员，黑龙江省抗癌协会肉瘤专业委员会委员，黑龙江省医学会骨科分会骨肿瘤学组秘书，黑龙江省医学会骨与软组织肿瘤分会常务委员，主持日本学术振兴会青年科学研究基金一项；日本金泽大学重点科学研究基金一项；国家自然科学基金课题一项；黑龙江省教育厅海外学人课题一项；院内重点课题一项。参与黑龙江省教育厅课题多项。发表SCI收录论文五篇，日本国家级杂志论文一篇，中国国家级核心期刊一篇。参编天津科技翻译出版社出版的《软组织肿瘤学》
靶向治疗在软组织肉瘤的进展
近年来，靶向药物治疗STS取得了可喜的进展，尤其是针对特殊病理亚型的靶向药物。例如：对于血管肉瘤，国内外指南推荐抗血管生成药物如索拉非尼、贝伐珠单抗。对于腺泡状软组织肉瘤，今年CSCO 软组织肉瘤诊疗指南推荐安罗替尼（一线治疗）、帕博利珠单抗（二线治疗）。《柳叶刀 肿瘤》也发表阿昔替尼联合帕博利珠单抗在腺泡状软组织肉瘤的疗效数据，结果喜人，中位无疾病进展时间（mPFS）为12.4个月，客观缓解率（ORR）为54.5%。
高分化/去分化脂肪肉瘤因常出现CDK4扩增，今年CSCO指南推荐CDK4/6抑制剂哌柏西利治疗。关于上皮样肉瘤，2019年美国肿瘤学年会（ASCO）报道，90%上皮样肉瘤INI1（参与DNA甲基化调节）功能失活，将诱导另一个甲基化调节蛋白EZH2上调，而EZH2抑制剂药物（tazemetostat）可有效提高疾病控制率（DCR为26%）。恶性血管周上皮样细胞肿瘤（PEComas）是一种难治性肿瘤，今年CSCO指南推荐靶向药物包括西罗莫司、依维莫司和替西罗莫司。今年ASCO也报道了一项探讨白蛋白结合型西罗莫司（nab-Sirolimus）治疗PEComas的临床研究，提示其有效率较高，尤其针对TSC2突变的患者（ORR为100%）。
“中国制造”的安罗替尼问世是中国对肉瘤治疗领域作出的巨大贡献。安罗替尼治疗STSIIB期临床研究数据其具有较好的临床疗效，尤其在腺泡状软组织肉瘤（一线治疗）、平滑肌肉瘤和滑膜肉瘤中疗效尤其显着，mPFS分别为18.23个月、5.83个月和5.73个月，且不良反应发生率低。近期国家药品监督管理局（NMPA）也正式批准安罗替尼治疗STS的适应证，批准安罗替尼用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期STS的治疗。
近年来，随着精准医学的发展，靶向类药物是比较新的治疗手段，延长了晚期STS患者的生存。2019年NCCN指南新增加了靶向治疗药物。比如，对于晚期、非特异非脂肪肉瘤的肉瘤，可应用瑞戈非尼。对于腺泡状软组织肉瘤和血管外皮细胞的STS，可考虑培唑帕尼。
过去认为脂肪肉瘤对化疗不敏感，但据最新国内专家共识，多形性脂肪肉瘤和黏液性脂肪肉瘤对化疗敏感，尤其是黏液性脂肪肉瘤。而去分化脂肪肉瘤和未分化脂肪肉瘤对化疗则不敏感。另外，艾日布林可用于晚期脂肪肉瘤。
对于NTRK基因融合突变的肉瘤，拉罗替尼（Larotrectinib）疗效较好。安罗替尼Ⅱ期和ⅡB期临床研究表明，对腺泡状软组织肉瘤、滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、透明细胞肉瘤均显示出更好的疗效。值得一提的是，安罗替尼近期已经获批适应证：腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗。
软组织肉瘤的治疗策略及预后如何？
虽然STS仅占成人恶性肿瘤发病率不足1%，但在各地区肉瘤治疗中心并非罕见病。STS的治疗，建议细分病理亚型和患者亚群。第一：细分病理亚型。虽同为STS诊断，但其亚型众多，自然病程、诊断、治疗等方面截然不同。明确病理亚型需要强大的病理学科作为保障。如黏液性/小圆细胞脂肪肉瘤，可能首选化疗；而腺泡状软组织肉瘤，首选多靶点抗血管生成药物治疗。第二：细化患者人群。既往观点认为对大多数患者有效的药才是好药，但对于STS而言，可能某种药物仅适合一小部分患者。例如，炎性肌纤维母细胞瘤可能存在ALK基因易位，虽与我们熟知的肺癌EML4-ALK融合不同，但克唑替尼、塞瑞替尼对这部分患者有效。另外，在常见肿瘤较罕见的NTRK融合突变，在儿童纤维肉瘤中突变几率较高，通过靶向NTRK的药物（如拉罗替尼）治疗，有效率很高。总之，罕见突变在某些肉瘤亚型中并不罕见，可能会成为个体化治疗的优选靶点。随着越来越多的个体化靶向药物从临床研究走向临床实践，将会有更多的肉瘤患者获益。
STS的发病率比较低，在成人恶性肿瘤中不到1%，相对于其它瘤种，属小瘤种。由于人体软组织细胞多样，所以病理类型也多样，国际的病理类型有50多个亚型。病理类型的多样化和复杂程度决定了治疗的复杂性。低发病率、复杂的治疗导致治疗方案和临床实践的不完善。
目前国内外对STS的诊疗都提倡多学科综合治疗模式，这一模式更利于患者。STS的特殊性决定了其治疗模式是多学科的模式。治疗手段是以手术为主，辅以放疗、化疗、靶向治疗等。靶向及免疫治疗也都运用于晚期STS的常规治疗中。多学科综合治疗模式以软组织的外科专科医生、内科专科医生、放疗科医生为主，还涵盖了影像科、病理科、康复科等学科医生。STS采取的模式对其它肿瘤的治疗也是一种启发。
在预后方面，对于没有转移的STS，临床上5年生存率可达60%，但转移性STS的生存期很短。
靶向治疗在软组织肉瘤中的应用前景如何？
我对靶向治疗在STS中的前景很有信心。第一，新型药物的不断研发、对肉瘤机制的进一步研究，促进了STS诊治全方位发展。第二，肉瘤的多学科综合治疗（MDT）模式进一步推进，针对治疗时机、全身治疗/局部治疗有效结合、最佳药物选择等问题，都会集MDT团队的智慧，力争为每位患者量体裁衣地制订最合理的全程治疗策略。
靶向治疗是晚期STS新增加的一个非常有效的治疗手段。以安罗替尼为例，它对腺泡状软组织肉瘤和透明细胞肉瘤是非常有效的一线治疗手段，对其它肉瘤还是二线及以上治疗手段。对于靶向治疗联合化疗在晚期STS中的疗效获益是否优于单纯化疗，以及靶向药物联合免疫治疗或放疗能否延长晚期STS患者生存等问题，都需要大数据的支撑。目前有很多临床试验正在如火如荼地开展，我们期待结果早日公布。
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