Hepatology：肝脏mtDNA-TLR9-microRNA-223负向调节系统
2017-03-30 MedSci MedSci原创
世界范围内，过量使用对乙酰氨基酚是导致急性肝衰的主要原因。在这之中，损伤的肝脏细胞释放线粒体DNA（mtDNA）通过结合TLR9激活中性粒细胞，进一步加重肝脏损伤。本次研究证实，mtDNA/TLR9也可通过介导microRNA-233激活负向调节通路，限制中性粒细胞过度激活和肝脏损伤。在小鼠注射对乙酰氨基酚后，miR-233（中性粒细胞中大量表达）水平高度升高。降低miR-233表达可加重对乙酰氨
世界范围内，过量使用对乙酰氨基酚是导致急性肝衰的主要原因。在这之中，损伤的肝脏细胞释放线粒体DNA（mtDNA）通过结合TLR9激活中性粒细胞，进一步加重肝脏损伤。
本次研究证实，mtDNA/TLR9也可通过介导microRNA-233激活负向调节通路，限制中性粒细胞过度激活和肝脏损伤。在小鼠注射对乙酰氨基酚后，miR-233（中性粒细胞中大量表达）水平高度升高。降低miR-233表达可加重对乙酰氨基酚介导的肝脏中性粒细胞浸润、氧化应激、肝脏损伤，增强中性粒细胞TLR9受体介导的前炎症介质的激活。在miR-233基因敲除小鼠中额外敲除细胞内粘附分子1（ICAM-1）基因可减轻对乙酰氨基酚介导的中性粒细胞浸润及肝脏损伤。
体外实验揭示miR-233缺陷的中性粒细胞对TLR9激动剂介导的前炎症介质和NF-κB通路更敏感，相反，过表达miR-233可减弱中性粒细胞的这些反应。此外，通过TLR9抑制剂或降低TLR9基因表达可显着抑制对乙酰氨基酚注射后的中性粒细胞miR-233的表达。反之，体内体外激活TLR9均可上调中性粒细胞miR-223表达。激活TLR9可增强NF-κB同miR-223启动子结合上调miR-233表达，miR-223通过抑制IKKα表达减弱TLR9/NF-κB介导的炎症反应。miR-223在终止急性中性粒细胞反应中发挥重要作用，可作为对乙酰氨基酚引起的肝脏功能衰竭的治疗靶点。
原始出处：
Yong He，Dechun Feng，Man Li，et al. Hepatic mtDNA-TLR9-microRNA-223 forms a negative feedback loop to limit neutrophil over-activation and acetaminophen hepatotoxicity. Hepatology，13 March 2017，DOI： 10.1002/hep.29153.
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