黄仲夏教授：ASH大会多发性骨髓瘤新药新检测概述
2017-12-15 月下荷花 肿瘤资讯
依沙佐米(Ixazomib， 商品名Ninlaro）是日本武田制药研制的新一代口服蛋白酶体抑制剂，已于2015年11月获美国FDA批准上市，成为首个获批的口服蛋白酶体抑制剂，预计明年五月份在中国上市。
口服蛋白酶体抑制剂依沙佐米
依沙佐米(Ixazomib， 商品名Ninlaro）是日本武田制药研制的新一代口服蛋白酶体抑制剂，已于2015年11月获美国FDA批准上市，成为首个获批的口服蛋白酶体抑制剂，预计明年五月份在中国上市。
今年ASH会议上报道了该药一项II期随机研究，研究的最大亮点是纳入患者最大年龄超过80岁或是体质极度虚弱不适合静脉或皮下使用蛋白酶体抑制剂。该研究中采用依沙佐米（4mg 第1， 8， 15天）+沙利度胺（100 mg第1-28天）+低剂量地塞米松（40 mg第1， 8， 15， 22天）诱导治疗老年不适合移植的新诊断的多发性骨髓瘤患者，维持治疗时采用依沙佐米（第1， 8， 15，每28天）或是安慰剂，主要研究目的是比较维持治疗时的无进展生存和诱导治疗时总的治疗反应率。
此次报道的首批120例患者，中位随访17个月，中位治疗反应时间1.1个月，诱导治疗后总的治疗缓解率81%，44%为≥VGPR以上疗效，10%达CR；患者虚弱程度并不影响诱导治疗的总反应率；77例患者进行了细胞遗传学检查，其中23%为高危，高危和标危患者的治疗反应率无差别；其不良反应主要为治疗血小板减少、胃肠道反应（腹泻、便秘、恶心、呕吐）、肝毒性等，严重外周神经病变的发生率很低。诱导治疗中，18例患者因不良反应而中断治疗，≥76岁和≤75岁无差别，安全性和有效性相比也无差异。总之依沙佐米治疗老年、虚弱患者可行，不良反应有限、可耐受。
依沙佐米的最大优势是口服，适合老年、身体虚弱不适合静脉药物治疗或静脉给药困难的患者，从这项研究可以看出作为新诊断骨髓瘤患者的诱导治疗，依沙佐米的疗效很好，毒性可接受，也适合长期维持治疗，是很有前景的治疗多发性骨髓瘤的口服蛋白酶体抑制剂。
艾洛珠单抗对亚洲患者同样有效
艾洛珠单抗（Elotuzumab）于2015年12月经FDA批准在美国上市，国内目前没有相关临床研究。其靶点SLAMF7存在于骨髓瘤细胞和NK细胞表面，通过激活体内NK细胞活性，增强NK细胞介导的ADCC作用，靶向杀灭骨髓瘤细胞。因此，该药物不仅可以杀灭肿瘤细胞，还可以激活免疫系统的自然杀伤细胞，提高免疫系统对抗肿瘤的能力。
此次ASH会议上日本公布了该药的一项II期研究结果，患者为新诊断的不适合移植的多发性骨髓瘤，研究中比较艾洛珠单抗（10 mg/kg第1-2周期每周一次，第3-18周每2周一次，其后20 mg/kg每月一次）+来那度胺+地塞米松（ELd）与来那度胺+地塞米松（Ld），主要研究终点是客观反应率，次要终点是无进展生存，对安全性也做了探讨。
ELd和Ld组分别纳入40和42例患者，ELd组总的治疗反应率88%，达到了研究预设要求，高于Ld组的反应率74%；常见副反应包括便秘（43%，31%）、发热（35%，7%）、腹泻（28%，21）、皮疹（28%，36%）、鼻咽炎（25%，26%）、不舒适感（23%，19%）、外周水肿（20%，14%）、中性粒细胞减少（20%，14%）、背痛（18%，21%），ELd的安全性同Ld相比，可接受。此外研究还发现艾洛珠输注速度为5 mL/min时，既可缩短输注时间又不会增加输注反应，耐受性良好。
目前中国仍无艾洛珠单抗的相关研究，同在亚洲的日本研究数据可以作为参考，现有结果表明艾洛珠单抗对亚洲患者同样有效，副作用无明显增加，而且亚洲患者对艾洛珠单抗更快的输注速度似乎耐受性良好。
来那度胺对高危多发性骨髓瘤维持治疗同样获益
多项研究证实来那度胺用作自体干细胞移植后或不适合移植的多发性骨髓瘤患者的维持治疗均有获益，但几乎没有研究明确是否对高危风险患者同样有效，甚至有研究认为雷那度胺维持治疗对此类患者无获益。
此次ASH会议上报道了MYELOMA XI研究的更新，该研究是目前最大的有关来那度胺维持治疗的研究，比较了来那度胺维持与不维持的结果。
研究共纳入1970例患者，来那度胺维持组1136例，中位随访28.7个月。中位PFS在来那度胺维持与不维持组分别为39.1和19.9个月，移植患者分别为60.3和30.1个月，非移植患者分别为25.7和11.0个月，明显可见来那度胺维持组患者获益；按照普危、高危和超高危，或是按照ISS或R-ISS比较，同样也是来那度胺维持组患者获益，有 t(4；14)和del17(p)的患者来那度胺维持与不维持组的PFS分别为24.7和10.5个月。
总之来那度胺可用于所有多发性骨髓瘤患者的维持治疗，不论是移植还是未移植，不论是高危还是标危；高危患者更需要从维持治疗中获益。
免疫球蛋白基因NGS测定微小残留病变
近10年多发性骨髓瘤的治疗进展很快，大量新药的问世提高了治疗反应率，也对疗效标准的判断提出了更高要求，在治疗过程中或治疗结束后用什么指标判断疗效很重要，本次ASH会议上报道了一项前瞻性研究，采用非常敏感的免疫球蛋白基因NGS测定微小残留病变（MRD），并将测定结果与OS和PFS结果进行关联研究。
研究共纳入269例患者，至少获得VGPR，中位随访55个月，MRD＜10-6患者的PFS优于未达此标准的患者，因此将此界值定义为MRD阴性，MRD阴性患者的PFS仍未达到，而MRD阳性患者的PFS为29个月；最后还发现MRD阴性患者的OS更长。高危细胞遗传学患者获得MRD阴性时其结果优于标危未获MRD阴性患者，这意味着高危并非固定不变，在治疗过程中有必要应用此类敏感的方法对高危患者的疗效重新进行评估。
总之MRD阳性患者生存比MRD阴性的患者差，所以未来多发性骨髓瘤的研究中可能把MRD阴性作为研究终点。非常期待国内也能在临床上普遍展开MRD检查，对多发性骨髓瘤治疗评估将有很大推动作用。
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