PNAS：中国学者揭示他莫昔芬耐药性机制

来自军事医学科学院生物工程研究所、第三军医大学等处的研究人员证实，在乳腺癌中TBK1(TANK-binding kinase 1)表达上调促进了他莫昔芬（tamoxifen）耐药。这一研究发现在线发表在《美国科学院院刊》（PNAS）上。 【原文下载】

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤之一，而且发病率呈逐年上升趋势，严重威胁女性健康。由于多数乳腺癌是雌激素依赖的恶性肿瘤，因此内分泌治疗成为乳腺癌患者得以长期生存的重要手段之一。

其中，他莫西芬（tamoxifen）是目前应用最广泛的乳腺癌内分泌治疗药物，其通过与体内雌激素竞争性结合雌激素受体(estrogen receptors)而抑制肿瘤细胞的生长。但是，乳腺癌治疗中存在的耐药问题大大影响了他莫西芬的乳腺癌临床疗效，是导致乳腺癌临床治疗失败的主要原因之一。因此阐明耐药机制已成为乳腺癌治疗的一个亟待解决的重要科学问题。

TBK1是细胞内极为重要的调控型激酶，它属于IKK激酶家族成员,具有丝氨酸磷酸化活性。大量的研究证实，TBK1激酶在RNA病毒感染并诱导细胞产生IFN的信号通路中发挥着不可或缺的作用。除了调节干扰素与细胞因子等抗感染机制外，TBK1还以不同的方式调节抗病原微生物感染的内源性免疫反应。此外，TBK1还可与胞内负责蛋白质运输的多囊泡小体(MVB)结合，并严格控制着免疫缺陷病毒（HIV-1）的成熟和释放到细胞外的出芽过程(budding)。近期研究发现，TBK1在一些乳腺癌细胞系及肺癌中组成性地激活，表明TBK1有可能在肿瘤的发生发展中起重要的作用。

雌激素受体 α(estrogen receptor α，ERα) 是配体依赖的转录因子，属于核受体超家族成员。ERα介导转录的经典途径是与雌激素结合后作用于靶基因启动子区的雌激素反应元件 (estrogen response element, ERE)， 进而诱导靶基因转录。在乳腺癌的增殖、分化、侵袭转移等过程中ERα发挥着重要作用。

在这篇文章中，研究人员证实TBK1是他莫昔芬治疗耐药中至关重要的一个决定因子。TBK1通过在Ser-305位点磷酸化Erα提高了Erα的转录活性。异位表达TBK1可削弱乳腺癌细胞对他莫昔芬的反应。

通过研究来自乳腺癌患者的样本，研究人员发现TBK1与Erα、ERα Ser-305和cyclin D1之间有强烈的正向关联。值得注意的是，肿瘤中高水平表达TBK1的患者对他莫昔芬治疗反应不佳，显示高复发可能性。

这些研究结果证实，TBK1通过对Erα进行磷酸化修饰促成了乳腺癌他莫昔芬耐药。因此TBK1有可能是他莫昔芬耐药一个独特的预测标记物，并为乳腺癌提供了一个潜在的治疗靶点。

原文出处：

Wei C, Cao Y, Yang X, Zheng Z, Guan K, Wang Q, Tai Y, Zhang Y, Ma S, Cao Y, Ge X, Xu C, Li J, Yan H, Ling Y, Song T, Zhu L, Zhang B, Xu Q, Hu C, Bian XW, He X, Zhong H.Elevated expression of TANK-binding kinase 1 enhances tamoxifen resistance in breast cancer.Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jan 21. 【原文下载】