[TISC 2012]脑小血管病：小血管 大问题
2012-07-05 陈蓉 医学论坛网
脑小血管病无论从循证研究，还是从临床评价、疾病认识及诊疗规范上都比较缺乏和混乱。 由于解剖和临床发病特点，使得脑大血管病不论从临床诊疗手段还是从循证研究上，都相对比较明确。相反，脑小血管病由于损伤部位比较局限，临床症状比较缓慢和隐匿，使之在临床上没有得到足够重视。无论从循证研究，还是从临床评价、疾病认识及诊疗规范上都比较缺乏和
脑小血管病无论从循证研究，还是从临床评价、疾病认识及诊疗规范上都比较缺乏和混乱。
由于解剖和临床发病特点，使得脑大血管病不论从临床诊疗手段还是从循证研究上，都相对比较明确。相反，脑小血管病由于损伤部位比较局限，临床症状比较缓慢和隐匿，使之在临床上没有得到足够重视。无论从循证研究，还是从临床评价、疾病认识及诊疗规范上都比较缺乏和混乱。为进一步提高大家对脑小血管病的认识，规范其临床诊疗手段，今年天坛会新开设的脑小血管病论坛让大家耳目一新，学以致用。
脑小血管病（Cerebral Small Vessel Disease，CSVD）以多发腔隙性梗塞灶和白质病变为主要脑部损害，以皮质下为主要病变部位，又被称为皮质下缺血性血管病（subcortical ischemic vascular disease，SIVD），以小血管受累为主要病因，可有不同程度AD共病。目前，对于脑小血管病有很多未知概念，现在一般认为脑的穿动脉为脑小血管，穿动脉直径50μm～1.4mm，直径＜200μm，这个范围内的小血管的病理改变与大血管病不同。
脑小血管病（Cerebral Small Vessel Disease，CSVD）以多发腔隙性梗塞灶和白质病变为主要脑部损害，以皮质下为主要病变部位，又被称为皮质下缺血性血管病（subcortical ischemic vascular disease，SIVD），以小血管受累为主要病因，可有不同程度AD共病。目前，对于脑小血管病有很多未知概念，现在一般认为脑的穿动脉为脑小血管，穿动脉直径50μm～1.4mm，直径＜200μm，这个范围内的小血管的病理改变与大血管病不同。
北京协和医院神经科 朱以诚教授
脑小血管病的发病机制
首先，回顾一下脑大动脉粥样硬化性血管病发病机制。大血管病的发生有许多危险因素，比如年龄、高血压、高血脂症、吸烟、糖尿病等，血管病变主要是动脉粥样硬化斑块，脑组织损伤表现为脑梗死，由于脑组织的损伤导致了受损脑组织的神经系统定位症状及体征发生变化。而小血管病的发病机制与大血管病截然不同，现在已知的小血管病的危险因素只有年龄和高血压，血管病变主要是玻璃样变、脂质玻璃样变、纤维素坏死、淀粉样物质沉积，由于血管病变导致脑组织发生改变，包括：腔隙性脑梗死、脑白质疏松、微出血、血管周围间隙扩张。出现组织损伤后，有相当一部分病人并不出现临床症状，有一部分可以表现为认知功能障碍、缺血性脑卒中、脑出血、步态异常和老年情感障碍。
目前，没有任何临床手段来观察直径在200μm以下血管的改变，因此，对于脑小血管病的发病机制只是推测。
脑小血管的功能
脑小血管的功能包括：血液运输，血管舒缩调节，脑小血管内皮细胞与小血管紧密连接构成了血脑屏障的核心部位，细胞间液生成及回流。
血液运输管道的结构改变
①小动脉管壁病变可导致缺血性病变，比如管壁脂肪玻璃样变、纤维素样坏死，管壁玻璃样变，闭塞梗死、狭窄缺血。②小动脉管壁病变可导致出血性病变，如管壁脂肪玻璃样变、纤维素样坏死，淀粉样物质在管壁沉积等。③血管迂曲或细线样血管可导致慢性缺血。④毛细血管密度降低，这在老年、白质疏松及AD患者中均存在毛细血管密度的降低。
小动脉管壁病变导致管腔狭窄、闭塞，管壁薄弱，血管迂曲、细线样改变，血管密度减低等最终导致腔隙性脑梗死、白质疏松或微出血。
脑血管舒缩调节功能障碍
血管周围神经调节动脉或小动脉收缩舒张，星形细胞足突调节血管直径，内皮细胞释放血管扩张物质NO或血管收缩物质内皮素，毛细血管周细胞可以调节毛细血管的收缩或舒张。如果小血管发生病变，血管内皮细胞、平滑肌细胞及其他血管管壁结构的损伤，使脑血管舒缩调节的效应器丧失，导致脑血流调节障碍，加重低灌注及缺血，发生白质疏松、腔隙性脑梗死。
血脑屏障功能破坏
血脑屏障的损害可能造成弥漫性脑白质病变，同样可能造成急性梗死。血管内血浆及细胞成分的溢出，导致细胞间液的增加及脑组织损伤，导致腔隙性脑梗死、白质疏松、微出血及血管周围间隙扩大。
细胞间液重吸收障碍
细胞间液的来源大部分是通过毛细血管内皮分泌，由Na-K-ATP酶所产生的离子梯度驱动，这部分通过毛细血管的流量很低；脑室内的脑脊液可自脑室面通过血管周围的管道进入脑实质内；脑组织能量代谢产生的水。细胞间液及可溶性物质的增加最终导致脑组织损伤，白质疏松及血管周围间隙扩大。
首都医科大学附属北京天坛医院 张在强教授
脑小血管病病理生理分型和特征
脑小血管病由于数量多、位置特殊，越来越引起了人们的广泛关注。小血管病常见的问题有：动脉硬化、脑淀粉样血管病、遗传相关性血管病和炎症或免疫介导性血管炎。导致动脉硬化的原因主要有高血压、糖尿病、高龄。脑淀粉样血管病导致淀粉样沉积。遗传相关性血管病，如伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体隐性遗传性脑动脉病CARASIL，常染色体显性遗传性视网膜血管病伴有白质脑病（AD-RVLC），COL4A1卒中综合征，线粒体脑肌病（MELAS），Fabry病。炎症或免疫介导性血管炎包括，坏死性血管炎，过敏性紫癜、冷球蛋白血症血管炎、皮肤白细胞破碎性血管炎，原发性中枢神经系统血管炎，原发性中枢性神经系统血管炎，Sneddon综合征、Susac综合征，结缔组织病相关的血管炎，感染相关的血管炎。
病理生理改变
无论是哪种原因引起的小血管病变，都会导致两种类型的脑小血管病：一种是弥漫性微动脉病，另一种是较大的动脉病，主要发生在穿支动脉起始部或近端。弥漫性微动脉病会导致玻璃样变，内皮细胞、基底膜、平滑肌细胞、胶原蛋白缺陷，多发性微小梗死和白质疏松。较大的动脉病会导致微粥瘤和单个或数个较大的腔隙性梗死灶出现。
脑白质病变的机制
主要有两种机制：一是慢性低灌注：PET、SPECT，白质病变区域和正常外表的白质区域CBF减少；二是脑血管自动调节能力障碍：血脑屏障通透性增高，血浆蛋白成分渗漏进入血管壁和周围脑实质。
病理改变
病理改变主要包括，腔隙性脑梗死、白质病变、微梗死、细胞凋亡（少突胶质细胞、血管壁细胞）、血管密度减少。影像学改变包括，脑白质疏松、腔隙性脑梗死、多发性微出血、血管周围间隙和微梗死。脑白质病变依据改良的Fazekas评分，分为轻、中、严重3个等级；腔隙性梗死灶体积为0.2～15mm3大小，通常为多灶性，多数在2～5个，分布部位为，豆状核、丘脑、额叶白质、桥脑、基底节、内囊和尾状核；微出血是小血管病非常重要的特征。
临床表现
主要表现为腔隙综合征和脑白质疏松综合征。腔隙综合征主要特征是经典的腔隙综合征，如纯运动型偏瘫、纯感觉综合征、感觉运动综合征、共济失调偏瘫和构音障碍；不典型腔隙综合征为，构音障碍伴有中枢性面瘫、孤立的构音障碍、孤立的偏侧共济失调和偏侧舞蹈、偏侧投掷运动。脑白质疏松综合征的特点包括：认知能力，如初期为执行功能下降、注意力不集中，逐渐为皮层下型轻度认知损害，最后发展为皮层下血管性痴呆；情绪，表现为抑郁症状、抑郁症；膀胱功能，表现为尿失禁；步态，如帕金森样步态；假性球麻痹，表现为吞咽困难、构音障碍、强哭强笑；日常生活功能，表现为IADL和BADL评估改变，至完全丧失自主能力。
上海交通大学医学院附属仁济医院 徐群教授
脑小血管病的认知特征
脑小血管病（Cerebral Small Vessel Disease，CSVD）临床表现相对均一，60%为隐匿起病，80%呈进展病程。CSVD造成的皮质下型血管性认知障碍（s-VCI），是最常见且具同质性的VCI亚型。除认知受损外，还表现有上运动单位受累、步态不稳或易跌、尿失禁、假性延髓麻痹及帕金森病样等躯体症状，也较易伴发抑郁等情感障碍。CSVD是VCI的主要运营和干预对象，VCI的病因多为血管与退变混杂，而其中以血管性因素为首要或单一的原因的研究人群就是CSVD。对CSVD的识别和防止已成为卒中整体干预的重要组成部分。
CSVD认知研究
确立临床可行性较强的神经心理学测验和诊断标准，确立与认知密切相关的影像学监测指标，进一步明确神经心理特征形成机制。研究表明，执行功能障碍是CSVD突出的神经心理学表现，MoCA与CSVD患者总体认知的相关性比MMSE更好，MoCA筛查早期s-VCI的信效度更高。
CSVD认知障碍机制探讨
CSVD患者NAWM完整性的破坏可能是其认知障碍的重要原因，也解释了常规MRI参数与认知之间的较弱联系；DTI与认知评分相关性在进一步对T2 lesions和海马体及矫正后仍然存在白质功能完整性与认知功能独立相关；进行执行功能的矫正后，所有DTI指标与记忆的相关性均没有统计学意义，执行功能可能介导了CSVD白质损害和记忆障碍之间的联系；海马体积与记忆功能存在微弱相关；CSVD患者的语言功能和视空间功能与DTI之间没有相关，这两个认知域功能非主要依赖于皮质下结构的完整性。
小结
执行功能首要受损并伴有记忆障碍是CSVD患者突出的神经心理学特征，语言和视空间能力非CSVD患者的早期认知损害。MoVA量表筛查VaMCI有较高的敏感性和特异性，影像学有助于明确CSVD的病理机制。
上海交通大学医学院附属仁济医院李焰生教授
小血管 大问题
2008年欧洲卒中大会呼吁，小血管大问题，提示卒中干预要关注小血管病。
脑小血管病的病因病理分类
1型为小动脉硬化，表现为纤维素样坏死、微粥样硬化瘤、微动脉瘤、节段性结构紊乱；2型为散发性或遗传性脑淀粉样血管病；3型为遗传性小血管病，表现为CADASIL、CARASIL、MELAS、Fabry、遗传性脑网膜小血管病；4型为炎症或免疫介导的小血管病，表现为Wegener、多种风湿病、血管炎；5型为静脉胶原病，表现为小静脉增厚、闭塞；6型为其他小血管病，表现为放射后血管病。
其中，小血管淀粉样病变主要是由于脑膜的中小动脉和微动脉的管壁发生改变，嗜刚果红、βA4免疫反应性淀粉样蛋白进行性聚集，可累及毛细血管和微静脉，常见于AD、少数遗传病和老年患者。小血管淀粉样病变常常与微出血和脑叶出血相关。
SVD的流行病学
随年龄增加而明显增多，70岁以上人群MRI发现10～30%存在SVD。SI是临床卒中的5～6倍。VCI人群中90%存在SVD，血管性痴呆（VaD）中60%存在SVD。老年期抑郁者中1/3为Vdep，SVD是发生血管性抑郁的重要原因。AD患者中有30%存在SVD。混合型痴呆是最常见的痴呆类型。
腔隙性梗死流行病学与大动脉粥样硬化性卒中不同：早期复发的风险低，早期死亡率低，可能栓塞性病因，许多是不明原因的小血管内在性病变。目前，腔隙性梗死出现的问题是：临床、影像学概念不统一；小血管大小没有共识；缺乏临床与病理的一致性；病因不明；如何与血管周围间隙扩大区分；Silent infarct与认知损害相关。
脑小血管病的不同表现
2010年7月最新在线发表于《英国医学杂志》的一项荟萃分析表明，脑白质高信号可使卒中风险增加3倍以上，痴呆风险增加2倍，死亡风险增加2倍。
小血管病的治疗
小血管病占急性脑梗死的1/4，阿司匹林、溶栓和卒中多元均有效；溶栓风险大；CEA风险大但非禁忌；抗凝增加风险；抗血小板增加出血；西洛他唑优于阿司匹林，双抗差；他汀增加出血风险，但利远大于弊；降压最重要；认知改善使用ACHEI和美金刚。目前，缺乏专门针对小血管病的临床试验，SPS3降低腔隙性卒中患者收缩压可行试验失败。
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