癌症研究探秘：突变与癌症

尽管所有癌症都被认为是由体细胞突变（机体中除生殖细胞以外的任何细胞的突变）造成的，但如今科学家们对所涉及的突变过程却知之甚少。癌症从本质上来说是一种基因病，所有的癌症均来源于基因突变，但是并非所有的基因突变都来源于父母的遗传，病毒感染、化学物质、射线等多种环境因素都可能使基因突变，从而导致癌症的发生。

曾有研究者分析了来自超过7000癌症患者的近500万突变，最终发现了超过20个与癌症相关的不同突变特征。2015年，刊登在Nature杂志上的一项研究报告中，科学家通过研究发现了一个至关重要的DNA单碱基改变，该突变会使儿童患上神经母细胞瘤，并在肿瘤形成后推动疾病的进展。

本文中小编汇总了多篇研究成果来阐释突变与癌症的关联，与各位一起学习！

【1】Nat Genet：重磅！科学家揭秘突变在转移性癌症中的关键角色

doi：10.1038/ng.3602

大约95%的癌症死亡率都是由癌症转移引起的，如今很多研究人员都将研究焦点转移到了寻找新方法来阻断或杀灭转移性癌细胞，近日一项刊登于国际杂志Nature Genetics上的研究论文中，来自哈佛-麻省理工学院的研究人员利用新一代的测序工具揭示了癌症转移发生的机制，尤其是针对子宫内膜癌；文章中研究人员对98份肿瘤活组织样本进行全外显子组测序，并且分析了癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）的相关数据，目的在于鉴别原发性肿瘤中反复发生的突变。

研究者William Gibson说道，通常我们很难获取成对儿的原发性和转移性肿瘤样本，然而对于子宫内膜癌的患者而言，在同一场手术中就可以将原发性肿瘤及腹部转移性肿瘤进行切除，这样一来我们就可以同时获得两种类型的肿瘤，此外由于子宫内膜癌是第二大常见的引发女性死亡的癌症，因此揭示子宫内膜癌的发生及转移机制显得尤为重要。

【2】Sci Rep：新型生物信息学软件或帮助预测癌症相关突变的效应

doi：10.1038/srep25869

蛋白质由许多氨基酸链组成，每一种氨基酸链都会制造出一种名为功能性基序的短链氨基酸序列，当功能性基序被修饰时，产生的突变就会影响疾病的发展，比如癌症等疾病。验证蛋白质的可能性改变是深入理解其功能的第一步，人类机体的蛋白质组是由4万个蛋白组成，因此寻找每一种蛋白的突变将是一项非常艰巨的任务。

这就是为何科学家开始寻找生物信息学工具进行研究的原因，来自巴斯克地区大学的研究者此前开发了一种名为WREGEX的软件，其可以帮助预测并自动搜寻功能性的基序；研究者检测了这种软件预测基序的能力，基序可以将蛋白质从细胞核移动到细胞质中；如今研究人员想知道哪种蛋白质氨基酸序列中含有功能性的癌症突变基序。

【3】Science头条：你的皮肤里早已有癌症突变

DOI：10.1126/science.aaa6806

根据最近发表在Science的一篇研究分析，经常暴露于紫外线下的正常皮肤含有许多潜在的致病突变，包括至少6种癌症相关基因。英国Wellcome Trust Sanger Institute的研究人员研究了无癌的眼睑皮肤样本，发现上百个克隆细胞群穿插在整个正常组织，而重要的是，就这么小块的皮肤组织里的细胞里含有的癌症关联的突变。

为了找到体细胞突变是如何聚集在正常组织的，由Campbell和Philip Jones带领的剑桥大学医学研究中心癌症部，从暴露阳光下的眼睑真皮组织取样234个进行活检。这些样品来自四位55到73岁之间的健康人，他们在眼睑整容手术过程中去除了部分的眼睑组织。

采用能够捕获稀有突变的技术，该团队测序的74个与皮肤和其它癌症基因的外显子，以及一个活组织样品的全部基因组。研究人员选择采样皮肤细胞部分原因是有证据表明，正常皮肤中含有肿瘤抑制基因p53突变的细胞克隆。

【4】癌症种类或由基因突变模式决定

科学家发现，最危险的子宫内膜癌，与最糟糕的卵巢癌和乳腺癌相当类似，这提供了迄今为止最有力的证据，显示出癌症越来越被视为一种主要是由其基因图谱定义的疾病，而不是由其发病器官。

《自然》杂志(Nature)上发表了子宫内膜癌研究，同日，《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)上也发表了急性髓系白血病研究。这两项研究都属于一个雄心勃勃的庞大计划的一部分，该计划由美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)施行，旨在详查常见癌症中的DNA突变。

近一年来，作为该计划的一部分，研究者们报告了乳腺癌、结肠癌和肺癌中与其他癌症有关的惊人的基因变化。一种乳腺癌被认为与卵巢癌非常相似。而结肠癌中的一种基因变化常常在乳腺癌中发现。约有一半种类的鳞状细胞肺癌可以由为其他癌症开发的药物进行治疗。

仅子宫内膜癌和白血病的项目，就有100多名研究者参与，他们研究了近400例子宫内膜肿瘤和近200例白血病。子宫内膜癌是美国女性中最常见的妇科癌症，每年有近5万人发病，死亡约8***。急性髓系白血病是最常见的成人急性白血病，在美国有约1.4万人患病，死亡约1万人。

【5】细胞内“突变时钟”能告诉你何时会得癌

滴答，滴答。我们老得有多快？我们是否会得癌？答案或许可以由人体几乎每个细胞内都有的两个“突变时钟”来告诉我们。英国科学家的这一发现将有助于深入了解癌症的起因，掌握如何健康老去的秘诀。而如果能让这些“时钟”走慢点，就有可能改变癌症的进程，甚至延缓衰老。

人体中有些基因突变似乎以恒定的速度在逐年累积，造成DNA受损，从而导致癌症。据《新科学家》网站9日报道，英国维康信托基金会桑格研究所的迈克尔·斯特拉顿和同事研究了1万多例癌症患者的DNA序列，确定了两个这样的“突变时钟”，它们几乎存在于每一个细胞中，这些“时钟”的每声滴答，都代表了一个突变。

其中一个是“有丝分裂钟”，记录由细胞分裂导致的突变。斯特拉顿说，基因突变的速度与组织中细胞更新的速度相符，因此，未来将能够通过突变的数量，来判断细胞分裂了多少次。

【6】MCR：科学家开发出针对频繁基因突变引发的癌症的新型分类模型

doi：10.1158/1541-7786.MCR-15-0203

近日，刊登在国际杂志Molecular Cancer Research上的一项研究论文中，来自美国德州大学西南医学中心（UT Southwestern Medical Center）的科学家通过研究对KRAS引发的癌症进行了清楚的分类，KRAS是一种在癌症中频现突变的基因，该研究或为后期帮助肿瘤学家选择更为有效的专门的癌症疗法提供思路。

尽管KRAS引发的癌症突变长期以来一直是癌症研究领域的重点，但有效的靶向疗法却少之又少；Kenneth Westover博士表示，这项研究工作或许会支持一种观点，即并不是所有的致癌KRAS突变都会引发癌症，而我们开发的模型或许可以帮助对KRAS突变的癌症进行再分类，以便可以根据每一种突变来制定有效的疗法。

从更深层次来讲，本文研究可以帮助理解特定KRAS突变癌症发生的原因，比如包含KRAS G13D突变的癌症等。KRAS是RAS家族的一个主要成员，大约三分之一的人类癌症中，包括高比例的胰腺癌、肺癌、结直肠癌都是由RAS基因突变诱发的，RAS基因突变同样可以使得细胞对某些癌症疗法产生耐受。

【7】Nature：与癌症有关的突变

doi：10.1038/nature09208

科学家对超过400个乳腺癌、肺癌、卵巢癌和前列腺癌样品所做的一项大规模遗传分析，识别出了数千个与癌症相关的突变。Kan等人分析了来自癌症患者的DNA，识别出了涉及1507个编码基因的2576个体突变。

在这些突变中，77个被认为是显着的突变，说明它们可能具有致病作用，包括蛋白激酶、G蛋白耦合的受体和其他潜在治疗目标。

【8】PNAS：偶然突变的积累能减缓癌症发展

一个典型的癌细胞基因组中分散着成千上万的突变，有着数以百计的突变基因.然而，这些突变基因中只有一小部分被认为是癌症的驱动子，负责癌症特征的表现，例如不受控制的细胞生长.癌症生物学家们很大程度上忽略了其他突变，因为他们相信那些突变对癌症的进展发挥着微小的作用，甚至乎没有作用.

但是由麻省理工学院（MIT）、哈佛大学、Broad研究所和布莱根妇女医院的一项联合研究首次表明，这些偶然突变（passenger mutations）不只是凑热闹而已.当它们积累到一定程度，就能减缓甚至停止癌症的发展.

这一发现发表在本周的PNAS上，MIT物理和健康科学技术学院的Leonid Mirny副教授是这篇文章的资深作者.他说：我们的结果暗示，癌症应该被视为一个渐进的过程，它的进程由驱动子推动细胞生长与偶然突变逐渐累积破坏癌症之间的微妙平衡决定.

另外，研究者们认为，能够使局面有利于偶然突变的药物或许能为癌症治疗提供一种新的方法，即用癌症本身的武器“突变”来击败它自己.尽管单个偶然突变的影响是微不足道的，“但是从总体上看，它们可以产生深远的影响，”Mirny说，“如果一种药物可以让它们更有害点，每一个偶然突变的影响虽然很微小，但是集体的效应却可以建立.”

【9】Science：组蛋白单点突变可导致罕见儿童癌症

DOI：10.1126/science.aac7272

近日，国际学术期刊Science发表了一项最新研究进展，他们发现一种组蛋白编码基因发生缺陷与儿童恶性肿瘤的发生有关。来自美国威斯康星麦迪逊大学的Peter W. Lewis表示，大多数癌症的发生需要多个突变的共同作用，而他们发现的这个基因突变本身就足以导致形成肿瘤。

组蛋白除了用于形成核小体，帮助进行基因组的压缩包装，还在基因的激活和沉默过程中发挥重要作用。有研究发现一些儿科肿瘤中包含高频的组蛋白H3错义突变，但是其中的致癌机制仍然没有得到研究。

在这项最新研究中，研究人员发现组蛋白突变具有非比寻常的强大致癌能力。Lewis这样说道："我们每个人都从父亲和母亲那里分别得到15个组蛋白基因拷贝，但谁也没想到组蛋白上发生的单个突变就足以导致癌症。"

在之前的工作中，研究人员发现组蛋白发生突变能够抑制一种叫做PRC2的酶，这种酶本身能够抑制基因表达。但是如果PRC2被组蛋白突变抑制，就失去了抑制基因表达的功能，从而导致基因异常表达。

【10】J Thorac Oncol：小细胞肺癌中发现新的致癌RET突变

英文新闻报道：Novel oncogenic RET mutation found in small cell lung cancer

近日，一项新研究首次在小细胞肺癌（SCLC）中识别出RET蛋白氨基酸中第918位点的致癌体细胞基因突变，SCLC细胞系中此突变表达的增加，能增加癌细胞内信号的传导和癌细胞生长。

小细胞肺癌占所有肺癌的15％，是一种高度恶性形式的肺癌，并与抽烟强烈程度有关。非小细胞肺癌占肺癌的85％，其基因组改变已经被广泛研究，并且已经有靶向疗法被批准用于治疗某些突变，但是SCLC尚未广泛研究，目前还没有批准的靶向治疗药物来治疗SCLC。

凯斯西储大学调查人员研究6例小细胞肺癌的肿瘤，3例来自原发性肿瘤，3例来自转移性肿瘤，检测了19个癌基因的238个体细胞突变。研究人员发现RET野生型和突变型蛋白在小细胞肺癌细胞系过表达，他们对这些细胞系检查了细胞信号传导，细胞生长和对RET两种酪氨酸激酶抑制剂的响应。

【11】Cell Res.：新型肺癌致病基因突变

doi：10.1038/cr.2012.27

《细胞研究》（Cell research）在线发表了中科院上海生科院生化与细胞所季红斌研究组与复旦大学肿瘤医院合作的最新研究成果“Identification of RET gene fusion by exon array analyses in "pan-negative" lung adenocarcinomas from never smokers”。该工作通过对Affymetrix外显子芯片的分析及实验验证，在非吸烟肺腺癌患者中寻找到一个新的致病基因融合CCDC6-RET。

肺癌是严重危害我国人民生命健康的重大疾病之一，揭示其中关键的致病基因将为临床上肺癌的“个体化”分子靶向治疗提供潜在的药靶和新的策略。季红斌课题组长期从事肺癌基因组学的研究，以寻找关键的肺癌致病基因。该课题组前期的工作为非吸烟肺腺癌患者绘制了较为完备的致病基因图谱，揭示了绝大多数肺腺癌中存在的关键致病基因，而只有少数肺腺癌（24/202）中的关键致病基因还不得而知。