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David Planchard教授:BRAF突变NSCLC治疗进展

2019-7-11 作者:佚名   来源: ioncology 我要评论0
Tags: NSCLC  进展  

BRAF是NSCLC的罕见驱动基因,突变发生率约为2%,可作为NSCLC治疗的有效靶点。BRAF突变中最常见的是V600E突变,预后较差。有国际多中心的临床研究显示:曲美替尼联合达拉非尼治疗BRAF V600E突变的晚期NSCLC可获得优异的疗效。目前,FDA已批准这一联合疗法,治疗晚期BRAF V600E突变的NSCLC。

NSCLC未来值得探索的治疗模式

曲美替尼(BRAF V600E抑制剂)联合达拉非尼(MEK抑制剂)治疗晚期BRAF V600E突变NSCLC的疗效优于BRAF V600E抑制剂单药达拉非尼或维莫非尼。BRAF抑制剂应用后,下游MEK-ERK通路被激活,因此BRAF V600E抑制剂联合MEK抑制剂可以双重抑制MAPK通路,进一步提高疗效,改善ORR和PFS。临床试验数据显示,晚期BRAF V600E突变NSCLC采用曲美替尼联合达拉非尼治疗,无论是一线还是二线,ORR均能达到60%以上,是BRAF抑制剂单药治疗ORR的2倍之多;PFS也显着优于单药(联合治疗一线PFS:10.9m;二线:10.2m)。因此,曲美替尼联合达拉非尼的治疗方法目前是BRAF V600E突变晚期NSCLC人群的最优选择。

未来,我们需要在耐药机制方面进一步的探索,通过再活检、ctDNA检测等方法来了解耐药机制。目前已知的最重要的耐药机制之一是MEK突变,如MEK1突变,以及NRAS、KRAS突变,这些都是未来研究的探索方向。针对MEK1突变引起的耐药,研发新一代MEK抑制剂,由于抑制MEK又会使下游ERK激活,因此,我们甚至可以尝试联合应用ERK抑制剂,抑或联合ERK抑制剂、BRAF抑制剂的治疗。在直肠癌中存在表皮生长因子受体(EGFR)信号通路激活,因此在直肠癌中可应用EGFR单抗联合,但在NSCLC和黑色素瘤中并不适用。

免疫治疗是当前临床关注的焦点,但BRAF突变NSCLC患者应用免疫治疗的获益有限。在BRAF V600E突变的黑色素瘤中,一项曲美替尼、达拉非尼联合PD-1/PD-L1单抗治疗的临床试验正在进行中,期待结果的公布。总之,BRAF抑制剂的耐药机制非常复杂,有必要进行组织活检、液体活检等来明确发病机制,以作出适应性的治疗方案调整。曲美替尼和达拉非尼的组合疗法在BRAF V600E突变NSCLC患者中显示出了优异的疗效,但还需要探索耐药、疾病进展的机制,从而进一步改善PFS。

免疫治疗在BRAF突变患者中的应用

类似于EGFR和ALK阳性患者,免疫治疗并未给BRAF突变NSCLC患者带来很大的获益。一项多中心回顾性研究纳入了515例存在驱动基因突变的患者,其中43例患者为BRAaF突变,免疫治疗的缓解率ORR 为24%,中位PFS仅达3.1个月。其他研究的结果相似,免疫治疗对于BRAF突变患者,ORR均小于20%,中位PFS约2~3个月。因此,BRAF突变NSCLC从免疫治疗中获益有限。

值得注意的是,BRAF突变的NSCLC研究人群中约三分之一为非吸烟患者,三分之二为正在吸烟或既往吸烟患者。正在吸烟的患者人群采用免疫治疗的疗效可能优于非吸烟患者人群。吸烟史对于接受免疫治疗的BRAF突变患者来说具有重要意义,这也是与EGFR突变患者的区别之处,EGFR突变患者中大多为非吸烟患者或轻度吸烟患者,而BRAF突变患者多有吸烟史,吸烟又与肿瘤异质性相关,因此,吸烟的BRAF突变患者可能对免疫治疗有反应。

此外,既往研究显示,BRAF突变NSCLC患者中PD-L1高表达的比例较高(42%),但这并不意味着免疫治疗就会有效,PD-L1表达并不是预测疗效的理想指标。所以,就我而言,对于是否在BRAF突变患者中应用免疫治疗的决策会非常谨慎,即使这些患者的PD-L1高表达,我也不会尝试在一线应用免疫治疗,而是选择曲美替尼联合达拉非尼治疗。在二线治疗中,鉴于免疫单药的获益有限,我不会在二线选择免疫单药,而会优先选择化疗或化疗联合免疫。总结来说,至少就目前来说,免疫治疗不是BRAF突变NSCLC的最优选择,我们需要进一步了解并探索免疫治疗的适宜人群。



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