HUM MOL GENET：哪些人容易得痛风？
2018-09-17 海北 MedSci原创
至今为止，尿酸盐相关遗传变异影响尿酸盐水平的精确分子机制尚不清楚。在最近，来自新西兰的研究人员测试了PDZK1基因座处的最大相关遗传变体rs1967017与升高的PDZK1表达之间的功能性连锁关系。
至今为止，尿酸盐相关遗传变异影响尿酸盐水平的精确分子机制尚不清楚。在最近，来自新西兰的研究人员测试了PDZK1基因座处的最大相关遗传变体rs1967017与升高的PDZK1表达之间的功能性连锁关系。
研究人员进行了表达数量性状基因座（eQTL）和可能性分析，以及基因表达分析。斑马鱼被用于评估组织特异性基因表达。研究人员还在HEK293和HepG2细胞中利用荧光素酶测定法，测量了rs1967017对转录振幅的影响。
结果显示，rs1967017最可能是因果关系，rs1967017是肠道中PDZK1的eQTL。携带rs1967017的区域能够直接驱动斑马鱼胚胎的肾脏，肝脏和肠中的绿色荧光蛋白表达，这与赋予组织特异性表达的保守能力一致。
HNF4A的小干扰RNA消耗减少了HepG2细胞中的内源性PDZK1表达。荧光素酶测定显示，rs1967017的T等位基因相对于降低尿酸盐的C等位基因具有增强子活性，其中T等位基因增强子活性被HNF4A的耗尽所消除。HNF4A物理结合rs1967017区域，表明HNF4A对PDZK1的直接转录调节。
计算预测结果与研究人员的功能测定共同表明，rs1967017的尿酸盐增加的T等位基因增强了转录因子HNF4A的结合位点。此次的数据和其他数据共同预测，rs1967017的尿酸盐升高的T等位基因增强HNF4A与PDZK1启动子的结合，从而增加PDZK1表达。
由于PDZK1是许多离子通道转运蛋白的支架蛋白，可以预测增加的表达会增加尿酸盐转运蛋白的活性，并改变尿酸盐的排泄。
原始出处：
Sarada Ketharnathan et al. A non-coding genetic variant maximally associated with serum urate levels is functionally linked to HNF4A-dependent PDZK1 expression. Human Molecular Genetics, 2018; DOI: 10.1093/hmg/ddy295
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