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胰腺癌诊治的探索之路

2018/12/16 作者:郭晓钟(北部战区总医院消化内科 )   来源: 中华医学信息导报 我要评论0
Tags: 胰腺癌  探索  早期诊断  

胰腺癌作为癌中之王,其低生存率的状况在近40年中没有显着变化。在西方,胰腺癌位于癌症死亡的第四位,研究预测未来十年内它将成为第二大癌症死亡原因。在医疗条件先进的美国,胰腺癌的年平均发病率为12.5/10万,占所有癌症的3%,年平均病死率高达10.9/10万。我国2017年肿瘤流行病学调查发现:胰腺癌的病死率居男性肿瘤第6位,居女性肿瘤第7位,而更需要引起关注的是我国胰腺癌患者的5年生存率还在下降。因此,胰腺癌的诊治之路任重而道远,需要不断探寻胰腺癌早期诊断新的方法,探索有效治疗胰腺癌的新途径。

胰腺癌的发生、发展机制的探索

2017年NATURE 杂志上发表了关于胰腺癌新的突变启动子的文章,提出启动子在决定基因开启和关闭方面的重要作用。该研究发现胰腺癌的启动子突变并没有发生在常见的癌基因附近, 比如KRAS和p53;应用基因组富集计算聚类操作GECCO发现PTPRN2、SLC12A8的启动子突变可能参与胰腺癌;增强子重编程导致胰腺癌具有转移能力。动物模型研究发现比较非癌变的胰腺类器官和肿瘤源性胰腺类器官中的细胞,发生癌细胞转移的胰腺类器官中的细胞其增强子基因组序列元件中有较明显的变化, 且证实蛋白FOXA1活性的增加导致这种重编程。FOXA1能够让细胞返回到一种发育上较为原始的状态,使细胞更易发生增殖和迁移。

通过收集356例手术切除的胰腺癌患者的肿瘤组织以及周围相应正常组织的DNA分子,进行DNA测序检测基因的突变,发现在KRAS、CDKN2A、SMAD4以及T P53这四个基因中,如患者中存在三个以上基因突变,其术后癌症复发的时间更短,而且存活的几率更低。胰腺癌细胞能够激活一种在胚胎发育过程中其关键作用的因子Zeb1, 它可调节细胞的迁移以及在早期胚胎分化过程中的存活,且在机体中快速扩及适应新环境,这导致胰腺癌可能在多个部位形成肿瘤病灶。Mayoclinic对3030例胰腺癌患者进行了基因测试, 并将21个癌基因的检测结果与123,000例无胰腺癌的患者的基因测试结果进行比较,发现有6 个基因与胰腺癌风险增加存在明显的关系,即:BRCA1、BRCA2、CDKN2A、TP53、MLH1和ATM。

动物模型研究发现,当E-钙黏蛋白不存在时就会导致胰腺癌细胞扩散到肺部而不是肝脏。我们经过30年的研究, 旨在深入研究胰腺癌恶性表型, 并探索胰腺癌发生、发展、转移的分子机制,发现不同基因或因子的改变对胰腺癌相同恶性表型具有相似作用,而同一基因或因子对不同恶性表型有不同的调节作用的新理论,并且发现了胰腺癌脱离癌巢、存活、侵袭、转移是由多种基因、因子通过多条不同信号通路所构成的复杂网络来实现调控的,为胰腺癌恶性表型的本质特征及其转移的内在规律提出了新的科学解释。

胰腺癌的早期诊断

1.胰腺癌的肿瘤标志物

通过对746份胰腺癌和对照血浆样本后发现血浆凝血酶敏感蛋白_2(THBS2)可作为诊断胰腺癌的标志物。在早期胰腺癌中可鉴别出THBS2和糖类抗原(CA19_9)的存在,这两种生物标志物的联合检查可鉴别不同胰腺癌的类型。对221例早期胰腺癌患者的研究发现,针对DNA 与蛋白质双重标志物进行检测的精确度可达到单独检测DNA的两倍。例如,单独应用CA19_9早期诊断率为49%,结合该方法与DNA检测手段以及其他三种蛋白质检测手段时,检测效率则达到了64%。我们通过对多个肿瘤标志物联合检测发现,联合应用CA19_9、CA242、CA50、CA12 对胰腺癌的诊断敏感性可以达到90.1%。

2.胰腺癌的实验室标本检查

正常细胞与癌细胞都能够分泌胞外小体(EV),通过芯片技术研究发现其中包含的5类蛋白质(PDACEV)具有良好的胰腺癌的生物标记。该检测技术的检测准确率为86%,特异性可达到81%。通过检测、比较和转移性胰腺癌的患者、良性胰腺疾病的患者及正常人的呼出气体中的挥发性有机物,发现其中12种物质与胰腺癌相关。这些化合物主要来自三大类主要的化学物质: 醛类、烷烃类和醇类物质。我们检测胸腹水中需关注的抗原, 发现血清Sc6抗原(Sc6-Ag)对胰腺癌的诊断有重要意义。通过前瞻性收集120 000例癌症诊断之前个体的尿液样本,以及后期患上胰腺癌的239名患者的样本,并对比483名无癌患者研究发现:尿液中的一种特殊代谢产物前列腺素E2(PGE2)产生量的增加或许和个体胰腺癌风险增加直接相关。胰腺癌释放出的囊泡过量表达表面蛋白Ephrin A型受体2(EphA2),并且以EphA2 为目标的生物传感器由载玻片组成,载玻片的每个孔中包被着捕获囊泡的EphA2抗体,还含有对光线进行不同散射的金纳米棒和金纳米球,在显微镜下分别地发出红光和绿光。研究证实了这种生物传感器能够区分来自健康人、胰腺癌和胰腺炎患者的血液标本。

胰腺癌的治疗新途径

1.胰腺癌的治疗途径

研究显示, 吉西他滨+ 厄洛替尼( 2 A 类) 是P S 评分良好局部晚期胰腺癌患者的一线治疗方案之一。对于局部晚期或转移性且PS评分良好的胰腺癌患者,若一线治疗是氟尿嘧啶为基础的治疗, 吉西他滨+ 厄洛替尼(2A类)则是二线治疗方案之一。对于局部晚期或转移性且状态良好的胰腺癌患者,若一线治疗是氟尿嘧啶为基础的治疗, PD-1 抑制剂帕博利珠单抗(Pembrolizumab) ( 2 A 类) 是二线治疗方案之一,仅针对带有微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的肿瘤患者。针对靶向代谢性疗法,动物研究发现,相比瘦弱小鼠,肥胖小鼠的胰腺肿瘤生长迅速,体内精氨酸酶2(ARG2)的水平增加。

临床研究发现,9 2 例胰腺癌患者肿瘤中A R G 2 的水平会随着患者的体重指数增加而增加。沉默或剔除肥胖小鼠机体肿瘤中的ARG2,氮的积累和胰腺癌的生长就会被强烈抑制。因此,ARG2抑制剂可作为潜在的代谢治疗性药物。而新的靶向治疗研究发现,应用蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP2)抑制剂对胰腺癌小鼠模型进行治疗,其机体中存在的肿瘤的生长速度会减慢,且易被控制。调节性蛋白SHP2是KRAS基因活化的重要部分,以它为靶点为胰腺癌的治疗提供了新途径。联合MEK抑制剂的组合型疗法有助于解决胰腺癌的耐药性问题,并针对新策略连环出击抵抗胰腺癌。

通过对小鼠和胰腺癌患者的研究发现,利用法舒地尔三天疗程对胰腺瘤进行预处理。随后利用标准的胰腺癌化疗药物治疗它们可以让延长存活时间加倍,还可阻止癌症扩散到其他的组织中;并且让肿瘤变得更加柔软,也让肿瘤周围的血管泄漏,利于化疗药物发挥作用。基于缓解压力药物的治疗作用,相较于正常环境的小鼠,置于有压力的环境中的小鼠在14周后,38%都出现了肿瘤的胰腺病变。研究发现,压力能够在神经和癌细胞之间设定一种前馈环路,增加儿茶酚胺激素的释放,从而促进胰腺肿瘤发生。在631名术后胰腺癌患者中,服用非选择性β阻断剂的患者,平均生存中值达4 0 个月,相比摄入选择性β阻断剂或其他类型的β 阻断剂进行治疗的患者的生存期延长了三分之二。目前,研究者团队将免疫治疗与免疫疫苗相结合,已经取得了突破性进展。

2.胰腺癌的治疗潜在途径

现有,研究途径较多,以阻断消化类激素治疗胰腺癌为例,胆囊收缩素(CKK)主要由小肠释放,食用类脂肪会导致CKK的分泌,动物研究显示, 饱和脂肪酸的摄入会通过调节CKK的分泌水平提高胰腺肿瘤的生长速率,通过阻断CKK的活性可能阻断胰腺肿瘤的恶化与迁移。此外,经过基因修饰的外泌体能够运送特异性地靶向KRAS突变基因的小干扰RNA (siRNA),治疗胰腺癌模式小鼠,增加它们的总存活率。利用天然纳米颗粒—外泌体运送siRNA或短发夹RNA分子来靶向胰腺癌细胞中的KRAS突变基因具有潜在治疗意义。

针对治疗新靶点,健康胰腺中4-20同源物1抑制因子2(SUV420H2) 蛋白的水平很低,早期肿瘤时SUV420H2的水平会略微增加, 进展为恶性侵袭性的肿瘤时该蛋白的水平就会明显增加。我们致力于KAI1基因的研究,发现其在胰腺癌肿瘤发生、发展,尤其是自噬、转移过程中起着重要的作用,值得进一步探索。



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