邱录贵vs. Ken C. Anderson：多发性骨髓瘤的过去、现在与未来
2017-09-25 佚名 肿瘤瞭望
2017年9月22~24日，第三届协和国际淋巴肿瘤高峰论坛暨第十届全国淋巴肿瘤诊治进展研讨会在美丽的滨海之城天津隆重举行。本届论坛由中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)、哈佛大学Dana-Farber癌症中心、中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、实验血液学国家重点实验室联合举办，将聚焦多发性骨髓瘤和淋巴瘤的基础研究和临床诊治的进展、热点问题和发展趋势。会议期间，由本刊策划了3场高级别的中外专家巅峰
编者按：2017年9月22~24日，第三届协和国际淋巴肿瘤高峰论坛暨第十届全国淋巴肿瘤诊治进展研讨会在美丽的滨海之城天津隆重举行。本届论坛由中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)、哈佛大学Dana-Farber癌症中心、中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、实验血液学国家重点实验室联合举办，将聚焦多发性骨髓瘤和淋巴瘤的基础研究和临床诊治的进展、热点问题和发展趋势。会议期间，由本刊策划了3场高级别的中外专家巅峰对话，共同关注血液肿瘤领域的热点话题。本期我们特邀本次会议执行主席 、中国医学科学院血液病医院、血液学研究所邱录贵教授与美国Dana-Farber 肿瘤中心血液肿瘤科主任Ken C. Anderson教授畅谈多发性骨髓瘤的过去、现在与未来。
新时期下干细胞移植在多发性骨髓瘤治疗中的地位
邱录贵教授： 您今天做了一个有关多发性骨髓瘤过去、现在与将来的主旨报告，内容非常好，为我们提供了大量信息，现在就一些细节问题将做进一步讨论。首先，自2015年美国和欧洲先后批准了多种治疗多发性骨髓瘤的二代新药，当然目前中国仍在使用一代新药。请您谈一下在新药叠出的时代，干细胞移植，主要是自体干细胞移植在多发性骨髓瘤治疗中的地位如何？
Anderson教授：我认为干细胞移植在多发性骨髓瘤的治疗中具有很重要的作用，移植既可用于一线治疗，也可用于骨髓瘤复发后的治疗，二种情况下移植治疗均有治疗作用。作为一线治疗，移植前采用新药进行治疗，使得骨髓移植的治疗作用较过去进一步改善，这些新药包括免疫调节剂沙利度胺和雷那度胺，还包括蛋白酶体抑制剂如硼替佐米，如果免疫调节剂与蛋白酶体抑制剂在移植前联合应用，那么移植的治疗作用会更好。而且移植后使用新药作为维持治疗，如沙利度胺或雷那度胺，使得标危多发性骨髓瘤患者的无进展生存延长，对于高危患者可能蛋白酶体抑制剂如硼替佐米作为维持治疗疗效会更好。
对于复发多发性骨髓瘤，上述药物同样具有治疗优势，多发性骨髓瘤患者复发后若要再次从移植中获益，需初次移植后至少无进展生存达2年以上，通常初次移植获益患者复发后仍有一半机会再次从移植中获益，而且有临床研究显示移植前后使用新药治疗可使移植疗效达历史最佳。目前有临床研究正在比较含有新药的三药或是四药联合移植或是单独应用的疗效差别，研究结果即将问世。总体说来，就目前而言移植仍是多发性骨髓瘤的标准治疗。
邱录贵教授： 是不是可以理解为即便现在已经有了很多新药，未来还会有更多新药出现的条件下，干细胞移植治疗多发性骨髓瘤的作用仍不可取代？
Anderson教授：是的，目前移植及移植前后使用新药治疗仍是标准治疗。
多发性骨髓瘤的风险分层与治疗策略
邱录贵教授：多发性骨髓瘤患者的疾病风险不同，请您谈谈如何根据患者不同风险选择治疗？对于不同风险患者，您的治疗选择策略怎样？
Anderson教授：所有的骨髓瘤患者，如果有可能都应尽可能应用新药治疗，目前最常用的二类新药是蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂，可以二者联合使用也可以单独应用。其实对于超二倍体的标危多发性骨髓瘤和高危多发性骨髓瘤，如17-，真正的治疗区别不在于初始治疗选择，而是在于维持治疗。标危骨髓瘤患者接受免疫调节剂如雷那度胺的维持治疗，高危患者需要接受每2周一次的硼替佐米作为维持治疗，如果可能还可在硼替佐米基础上联合免疫调节剂。高危骨髓瘤患者采用蛋白酶体抑制剂作为维持治疗可以预防早期复发，早期复发是高危骨髓瘤的特征之一。所以就目前而言，高危和标危患者治疗的主要差别在于维持治疗，免疫调节剂单药用于标危患者，高危患者采用蛋白酶体抑制剂单药或是联合免疫调节剂进行治疗。
邱录贵教授： 当多发性骨髓瘤处于白血病期或是发生活动性髓外病变时，预后很差，对于此类患者如何改善其治疗结果？
Anderson教授：是的，这二种情况下患者预后极差。浆细胞白血病或是髓外疾病意味着骨髓瘤细胞不再需要骨髓即可生长和生存，并对药物耐药，此时治疗非常困难。我们通常还会使用三药联合治疗，如果可能应采用免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂。不过有二件事情需要注意：一是异基因移植，如果患者有匹配的，甚至是同胞供者时，应考虑尽早移植，如第一次复发时。通常异基因移植治疗多发性骨髓瘤只用于极晚期的疾病，但对于浆细胞白血病或是髓外疾病可以更早应用。另一点是单克隆抗体正在走入临床，中国也正在进行相关临床研究，所以如果患者在北美地区，单克隆抗体通常会较早应用，可能是第一次复发时，单克隆抗体通过与肿瘤细胞结合诱导抗体依赖性免疫细胞毒作用，这些抗体的治疗作用非常明确，即便是浆细胞白血病或是髓外疾病时仍有效。所以对于高危患者，尤其在第一次复发时，如果可能应根据流程，采用异基因移植或是给予单克隆抗体治疗。
邱录贵教授： 完全同意您的说法，对一些高危患者，如17p-、复杂核型、白血病期的患者，一线应用异基因移植的疗效非常不错。过去我们只对极为晚期的复发或耐药患者进行异基因骨髓移植，总体结果极差。近几年，我们有选择性对这类高位年轻患者在一线进行异基因移植取得了很好的效果，最早的一例患者移植后已完全缓解近10年了。
Anderson教授：是的，非常同意您的看法。我有一名患者1983年进行了异基因骨髓移植，事隔34年患者仍健在，处于完全缓解状态，因此我认为异基因骨髓移植如果有效，将会非常有效，对患者尤其是高危患者而言应尽早行异基因骨髓移植，因为如果患者进入疾病终末期，治疗毒性将会非常严重。不过现在免疫治疗，如单克隆抗体治疗高危骨髓瘤的疗效已经显露，虽然现在言之过早，但我想不远的将来其它免疫治疗会大力发展，将为多发性骨髓瘤的治疗带来新的变化。
多发性骨髓瘤的免疫治疗
邱录贵教授：是的，我们现在已经进入了免疫治疗时代，将会有更多的抗体和疫苗投入到临床进行治疗。请您谈谈如何选择不同的免疫药物或治疗方法治疗不同的患者。
Anderson教授：现在已经有一些小型临床研究证实疫苗以及其它一些免疫治疗有明确的治疗多发性骨髓瘤作用，疫苗治疗通过诱导免疫反应发挥治疗作用，因此我们或许可以联合使用另一种药物如免疫调节剂、免疫节点抑制剂等增加疫苗的作用。大多数免疫治疗研究才刚刚开始，主要用于治疗较晚期的复发多发性骨髓瘤，如单克隆抗体，其有效性得到证实后，治疗排序将提前，现在正在进行将单克隆抗体用于一线治疗的临床研究。
我知道在中国最近也取得了一些令人鼓舞的研究结果，譬如靶向BCMA 抗原的CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤，在同类研究中处于领先地位，是一种很有前景的治疗，研究中每个患者均对治疗有反应，甚至是极为晚期的患者。所以衷心希望在中国，CAR-T细胞治疗晚期多发性骨髓瘤的研究和临床应用能够得到满意结果，不但证实其有效性，而且能够表明其安全性，使其能够更早的真正进入临床并有机会进入一线治疗。预计在不远的将来骨髓瘤患者的初始治疗选择将不再是干细胞移植，而是自体CAR-T细胞输注治疗或其它治疗，这一天应该不会太远。
免疫治疗的前景让人激动，源于免疫治疗可在任何遗传学异常的患者体内诱导免疫反应，即便是p53缺失也不会影响疗效，因为免疫系统不需要p53的参与即可杀死骨髓瘤细胞。骨髓瘤的治疗经过几十年漫长的跋涉，现在终于迎来免疫治疗时代，免疫治疗将为骨髓瘤治疗带来新的希望。
邱录贵教授：我认为免疫方法治疗多发性骨髓瘤的最佳切入时机并不是疾病已经进入晚期，而应在较早期时切入治疗疗效更好，尤其是疾病得到缓解时免疫治疗切入可能疗效会更佳，能进一步清除微小残留病变，您怎样看待这一问题？
Anderson教授：我完全同意您的观点，按照您所言的治疗策略，采用免疫治疗杀灭残留肿瘤细胞，这是前所未有的应用方法，让人激动。但是免疫治疗，如CAR-T细胞，并不能治愈多发性骨髓瘤，除非患者自身针对骨髓瘤的免疫反应恢复正常，因为来自患者自身T细胞的CAR-T细胞并不能完全杀灭骨髓瘤。将来T细胞不应仅仅是CD8阳性T细胞，也可以是记忆免疫细胞，它能在患者体内长久存在，一旦骨髓瘤复发，会快速转化为效应记忆细胞杀死骨髓瘤细胞。免疫治疗，如CAR-T细胞，用于治疗微小残留病变是一个良好开端，但仍有许多事情需要进一步完善，以确保微小残留病变持续保持阴性。
邱录贵教授：您的想法非常具有开创性，希望将来有机会合作，将免疫治疗，如CAR-T细胞用于治疗处于缓解状态的骨髓瘤患者，以阻止疾病复发。
Anderson教授：除了CAR-T细胞，很有必要谈一下疫苗，它是以肽段为基础，针对骨髓瘤共同具有的抗原，如SLAM-7、CD 138、 XBP-1，这些肽段构成了疫苗，现在北美正在HLA-A*02阳性患者中进行相关临床研究。亚洲人与北美人并不完全相同，现在我们正在构想针对亚洲人更常见的HLA-A*24疫苗用于治疗多发性骨髓瘤，因此我们一定会有机会合作，也非常期待这种合作。
多发性骨髓瘤的克隆演变与微小残留病变检测
邱录贵教授： 多发性骨髓瘤是一种非常复杂的疾病，具有多种突变，而且其疾病克隆会不断演化，尤其是疾病复发时。请您谈一下怎样检测克隆进化，如何评价现有的微小残留病变检测方法，如何根据微小残留病变调整治疗方案？
Anderson教授：通常来说有二种方法用于检测微小残留病变，一种是通过流式细胞术或是免疫荧光方法明确有无微小残留病变，另一种方法是基因测序。这二种方法在最好的研究中，可以检测到每百万正常细胞中的一个骨髓瘤细胞。目前还有一些新的技术可用于检测微小残留病变，譬如游离DNA和单细胞测序，未来可能是更好的检测方法。
不过针对流式细胞术或是基因测序，如果想要检测克隆进化，我认为最佳的方法是基因测序。我们知道多发性骨髓瘤通常有3-5个克隆，而且随着时间进展，还存在克隆进化，出现新的亚克隆，旧有克隆消失。因为会有新的克隆出现，所以需要实时进行测序检查，这样才能更好的指导患者选择治疗。
如何根据微小残留病变进行治疗选择仍是正在研究的主题，具体结果并不明了，但我们知道异基因移植后，如果微小残留病变阴性，同时患者已具有了其供者的免疫系统，这个功能正常的免疫系统可以清除残留的瘤细胞，因此患者将有可能被治愈。而对于自体干细胞移植患者而言，如果微小残留病变阴性，仍需要进行维持治疗，是否需要持续的维持治疗是需要回答的问题，现在有临床研究正在进行相关内容探讨。
另一个问题是新诊断的骨髓瘤患者一线治疗后未能获得微小残留病变阴性，是否需要转换为其它治疗？如果患者接受了干细胞移植，有些患者未获得微小残留病变阴性，有些患者则获得微小残留病变阴性，阴性患者在接受维持治疗前是否还需要巩固治疗，这些问题都需要临床研究来评估回答，因此在未来的临床研究中应将微小残留病变纳入研究中，不但是因为可用于指导骨髓瘤患者的临床治疗，而且对于新药注册研究也有裨益，因为多年以来新药获批都是将无进展生存作为研究终点。
对于目前新诊断的骨髓瘤患者，如果给予新药联合移植治疗，其无进展生存可以达到7-10年，因此不宜再用无进展生存作为研究终点来获取新药研发注册和获批，因为用时太长。因此现在我们正在尝试采用meta分析方法研究微小残留病变数据，以期明确无论患者是哪种亚型，接受哪种治疗，是否进行移植，根据微小残留病变数据都能得出有意义的结果，这样才能有充足数据说服FDA和其它机构采用微小残留病变作为新药注册的研究终点。采用微小残留病变作为研究终点，18个月时就可以预测本应需时10-15年才能获得的无进展生存和总生存结果。如果真能按此实施，未来新药获批均会按此模式进行研究。
给中国血液科医生的良好建议
邱录贵教授：10年前中国还没有如此多的患者诊断为多发性骨髓瘤，现在患者越来多，这可能源于人口老龄化、生活方式改变和医疗的进步。由于患者越来越多，加上新药应用疗效显着改善，中国的血液科医师也非常关注这一疾病，因此我很想知道您对中国血液科医师有哪些建议？如何能更好的认识多发性骨髓瘤这一疾病以及未来如何进一步改善患者治疗？
Anderson教授：首先我们处于一个非常不同的时代，以往多发性骨髓瘤没有有效治疗，很多患者诊断几个月后即死亡，而且是一种非常痛苦的死亡，因为骨损害、大量并发症以及感染。而现在多发性骨髓瘤的治疗明显改善，有很多支持治疗用于治疗骨疾病和严重感染，这使得患者同以往的结局完全不同。
我觉得有几件事需要注意，一是医师应尽早识别多发性骨髓瘤，最好在患者没有出现贫血、骨损害、血钙异常或是肾损伤时，这样患者可以在较早期得到治疗；二是现在有大量药物可供治疗选择，如沙利度胺、硼替佐米和雷那度胺。而且有一些新药是口服使用，这一点很好，因此当患者诊断为多发性骨髓瘤时，作为血液科医师应充分利用这些新药；第三点是最重要的，就是血液科医师应当重视临床研究，因为临床研究是最佳治疗，使用的是最有效的药物，譬如CAR-T细胞就是很好的例子。如果患者有机会参加临床研究，他们将得到最有前景新药的治疗，这些药物高度可能有效。
血液科医师应当知道某种新药一旦有明确疗效，不但要获得批准应用，而且还要保证患者有机会应用这些药物。我以前就说过，今天我还这样说，作为医师有责任让患者有机会接受可能获益的新药治疗，因为这样不但患者获益，其家庭也会获益，医师同样会因患者获益而高兴。坦白讲制药公司实际上可以做得更好，让更多患者有机会获益。因此作为血液科医师有责任推动临床研究发展，这不是一件容易的工作，仍有待提高。
增进双方合作交流，培养下一代骨髓瘤领域新人才
邱录贵教授： 很荣幸我们近几年的合作，取得了丰硕的成果，包括为我们培训了医生和研究人员，并共同发表了10几篇相关研究的文章，您怎样评价我们未来的合作？
Anderson教授：我们过去的合作非常融洽，未来的合作会更好。此次我是第四次来到这里，记得第一次时我们都很激动，那次确定培训的二名医师取得了很好的成绩并已回国，此后又有几位学生和医生在参与了我们的研究。今后我们对这方面的资金支持会进一步提高，这样至少在几年内会有更多医师有机会参与合作研究，取得更大的进步。
我们的合作不仅仅专注于新的治疗手段 ，更要专注于新一代从事骨髓瘤治疗与研究的医师的培养。勿庸置疑，帮助患者是我们的目标，培养下一代骨髓瘤领域新的领军人物也是我们的目标，这是我们良好合作的共同目标，非常高兴有机会做这样有意义的事。
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