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Cell Death Dis:王涛实验室发现PINK1的自磷酸化修饰在线粒体质量监控中起重要作用

2017-4-21 作者:佚名   来源:北京生命科学研究所 我要评论0
Tags: 自磷酸化  线粒体  PINK1  
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作为细胞的能量工厂,线粒体对于维持细胞的正常生理功能十分重要。一系列外界环境因素的干扰或者内部遗传基因的突变造成线粒体损伤,损伤的线粒体若不能及时清除会引起许多种疾病的发生,其中就包括帕金森氏综合症,第二常见的神经退行性疾病。早期的研究报道帕金森氏综合症致病基因pink1和parkin的突变会引起功能缺陷线粒体在细胞中的滞留,大量形态瓦解和功能丧失线粒体释放促凋亡因子,最终造成细胞死亡,因此PINK1和Parkin主要通过促进损伤线粒体的自嗜清除行使线粒体质量监控功能,但PINK1和Parkin是如何在不破环正常线粒体的前提下选择性标记损伤线粒体从而促进它的自嗜清除仍然需要进一步的研究。

北京生命科学研究所王涛实验室在模式生物果蝇中建立PINK1/Parkin诱导的神经元退化的疾病模型,旨在进一步解析PINK1/Parkin介导的线粒体质量监控通路的分子机理。运用Phos-tag电泳手段,作者发现果蝇PINK1蛋白存在自身磷酸化修饰,且通过质谱分析发现果蝇PINK1蛋白只在346位丝氨酸存在磷酸化修饰。在果蝇复眼中表达线粒体定位的PINK1和Parkin能引起光受体神经元退化,而346位丝氨酸突变成丙氨酸完全抑制PINK1/Parkin导致的细胞坏死表型。作者进一步发现PINK1的自身磷酸化修饰对于激活它对Parkin的激酶活性是必需的,作为PINK1的直接底物,破坏PINK1介导的Parkin磷酸化修饰也能大大缓解PINK1/Parkin引起的光受体神经元死亡表型。 作者还进一步剖析了PINK1和Parkin 磷酸化修饰在线粒体质量监控通路中的机制,发现PINK1的自磷酸化修饰对于招募Parkin易位到线粒体上以及激活下游Parkin泛素连接酶活性都是必需的,有趣的是Parkin磷酸化修饰的缺失并不影响它的线粒体定位,但大大抑制了自身活性和PINK1/Parkin 下游通路的激活。最后,作者通过体内Knock-in实验发现自磷酸化缺陷型PINK1表现出pink1突变体相似的运动神经元的退化和线粒体的崩溃表型,从而体内证明PINK1 346位丝氨酸的自磷酸化修饰在线粒体质量控制中的关键的作用。通过这些工作建立了PINK1蛋白激酶招募泛素连接酶Parkin的分子机制,该研究有助于更加深入了解因线粒体损伤造成帕金森氏综合症的致病机理,为PD的治疗提供有效的理论依据。

北京生命科学研究所和北大清华联合培养博士生庄娜为本文的第一作者,其他作者包括李琳和陈涉博士,王涛博士为通讯作者。该研究由科技部973项目和北京市科委资助,在北京生命科学研究所完成。

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