系统性红斑狼疮激素零用药的是与非
2018-08-07 余金泉 卓正医疗风湿免疫科 余金泉医学科普
所有的药物都是“双刃剑”，给病人带来获益的同时，也带来不良反应和副作用。这也是所谓“是药三分毒”的说法。而系统性红斑狼疮（下简称狼疮）用药中，如果我说糖皮质激素（下简称激素）是最大的一把双刃剑，不知道您认不认同。
所有的药物都是“双刃剑”，给病人带来获益的同时，也带来不良反应和副作用。这也是所谓“是药三分毒”的说法。而系统性红斑狼疮（下简称狼疮）用药中，如果我说糖皮质激素（下简称激素）是最大的一把双刃剑，不知道您认不认同。
1.激素“零用药”是指狼疮治疗过程不使用激素吗？
我们回顾激素和免疫抑制剂在狼疮治疗得到应用之前，狼疮基本处于“无药可医，谈狼色变”的状态，人类在未知的疾病面前显得十分渺小，当时，狼疮的5年生存率仅为30%，也就是说那部分疾病程度轻的5年内存活了下来，那些稍微重一些的基本都被这只“狼”夺去了生命，因此，狼疮也一度被认为预后几乎等同癌症，被称为“不治之症”。
在激素和免疫抑制剂以及一些新的治疗方案和药物在狼疮正确应用之后，目前狼疮10年、15年存活率已经分别提高到了约90%、80%。虽然激素的副作用让大家很担心，但是不可否认，激素是狼疮治疗的重要药物，其重要作用不言而喻。几乎大部分的狼疮患者，发病之初初始治疗方案中都包括了激素。虽然激素有副作用，但是我们说得病不怕病，在病情需要使用激素的时候，我们不惧怕其副作用和不良反应，做好防范即可，切不可抗拒用药。
因此，这里要说的是，激素“零用药”并不是指狼疮治疗过程中不使用激素，相反，当用则用。除了一些病变轻微低疾病活动的狼疮患者可以不需要使用激素，其余大多数患者在最初的起始诱导缓解治疗阶段还是需要使用激素的，尤其是有重要脏器损害的患者，比如狼疮肾炎、狼疮脑病（神经精神狼疮）等等。
2.青蒿素、贝利木单抗、巴瑞克替尼等新药不能替代激素吗？
青蒿素、贝利木单抗、巴瑞克替尼等新药备受关注，被寄予期望能否替代激素在狼疮治疗中的作用。事实上并不能。
青蒿素在狼疮治疗作用的研究事实上还没有真正展开，美国NIH（国家卫生研究所）临床研究数据库登记的注册研究还没开始招募研究对象。
贝利木单抗在欧美已经应用了较长时间，它的作用更多的是减少诱导治疗其激素的用量，维持缓解期帮助激素减撤，但并不能完全替代诱导治疗阶段激素的作用。
巴瑞克替尼已经在美国完成了其临床二期试验，研究结果是正面的，该药在狼疮的治疗疗效得到了肯定，不过，这个有效究竟是有多有效，跟环磷酰胺、吗替麦考酚酯、他克莫司、环孢素等免疫抑制剂对比究竟孰优孰劣，还有待进一步研究证实。可以肯定的是，基于目前循证医学研究依据，没有任何证据显示巴瑞克替尼可以替代激素。
关于狼疮治疗新药的更多分析，可见《青蒿素、贝利木单抗、巴瑞克替尼丨狼疮治疗有药神？》一文的分析。
3.狼疮治疗激素很重要，那为什么还要提激素“零用药”？
既然强调激素在狼疮诱导治疗中有那么重要的地位，那么还为什么要提激素“零用药”？其实，在上面我们已经说了，由于激素广为人知的不良反应，激素的应用一定是“见好就收”，病情控制了就应该逐渐减停激素，不应该长期依赖激素控制病情。随着治疗手段的提高，患者死于疾病病情活动的机会下降了，但是死于激素和免疫抑制剂所致感染的比例却增高了，因为长期应用激素引起股骨头坏死对患者生活治疗的影响也是不容忽视的。
近年来，大量的研究证明激素是影响狼疮患者长期预后和生存率的独立危险因素。即使是小剂量激素长期应用，也可以引起狼疮患者的累积损伤。
2017年著名学者CC Mok教授发表在Lupus（狼疮）杂志上的一项研究也证实了，激素是狼疮患者发生缺血性骨坏死最强的独立危险因素。
因此，在临床和血清学指标均控制理想的情况下，应尽可能的减停激素。
4.其他自身免疫疾病也可以实现激素“零用药”吗？
临床上无数自身免疫相关疾病的患者长期忍受着激素的折磨，体型改变、儿童生长停滞、骨质疏松、股骨头坏死、眼睛损害、心脑血管病、感染威胁等等，苦不堪言。作为临床医生，我们需要应用激素帮助患者解除病痛，我们也需要帮助患者摆脱激素的折磨。
长期以来，许多自身免疫相关疾病被宣称需要终身使用激素，如今这一观点正在成为历史。作为自身免疫性疾病的原型，狼疮在近几年来，已经逐渐达成了在疾病缓解期努力“减停激素”的共识，2018年1月份正式发布的英国狼疮管理指南，更是第一次以指南的形式提出了在病情允许的情况下，强调应当尽可能停用激素（笔者更喜欢称激素“零用药”）。这对各种自身免疫疾病的治疗将具有示范作用。
治疗观点的变迁，并不是因为疾病变得温和了，也不是发明了新的药物，而是人们对药物的认识更新了。激素主要是起抗炎作用，减轻活动期的炎症损伤，虽然见效快，但不能达到缓解疾病的目的。所以，过去过分依靠激素治疗，导致疾病迁延不愈、激素的长期依赖，而形成了“需要终身使用激素”的观点。
在早年，激素仍然主导自身免疫病治疗的时代，免疫抑制剂作为二线药物，用于激素疗效欠佳者；随后的临床研究显示，免疫抑制剂使用者激素减量会更加顺利，它又被称为“激素助减剂”，用于激素减药困难的病例；而今主流学界已经认识到，在自身免疫病的治疗中，激素主要起抗炎作用，免疫抑制剂才能缓解疾病，免疫抑制剂因此成为了主流药物。随着免疫抑制剂的应用，更多自身免疫病患者的病情得以缓解，免疫抑制剂成了保护性因素，而长期使用GS成了危险因素，才使“争取激素零用药”成为业界共识。
因此，对于许多过往认为需要终身使用激素的自身免疫疾病，都应当在病情控制前提下，争取实现激素“零用药”。
因此，在临床和血清学指标均控制理想的情况下，应尽可能的减停激素。
5.类风湿关节炎也可以激素“零用药”吗？
其实，这是一个伪命题。为什么？因为，类风湿关节炎的治疗本来就没有强调需要终身使用激素治疗！哪怕需要使用到激素，我们也强调短疗程、小剂量。短疗程：一般3-6个月内减停；小剂量：一般激素使用剂量在泼尼松7.5mg（即1片半）每天以内。类风湿关节炎的治疗，急性期需要应用到激素和/或非甾体类抗炎药（NSAID，如双氯芬酸钠、塞来昔布等），而长期的病情控制更多应立足于慢作用药物（DMARDs，如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羟氯喹、来氟米特等）。
6.停用激素会导致病情复发吗？
不可否认，对于狼疮及ANCA相关血管炎等系统性自身免疫疾病，激素停用与病情复发风险是并存的。也正是意识到存在这样的风险，所以我们叫激素“零用药”，而不轻谈停药。激素“零用药”的概念是非常的恰如其分的：哪怕激素用药已经减到零，我们仍然反复强调定期监测病情，在激素“零用药”的情况下，定期监测复查随诊，是避免病情突然反跳复发的唯一手段，哪怕真不幸复发了，也可以及时把复发的病情从摇篮里及时控制下来。
激素是一把双刃剑，在治疗疾病的同时带来的不良反应和副作用，我们不能因为惧怕病情复发，就一直给病人激素维持治疗，而不减停药物。事实上，大部分的病人，经治疗后病情稳定，激素“零用药”后，如果继续跟着医生随访，很少出现病情的严重复发。
近年来的临床研究也表明，对于病情控制缓解的患者，乃至临床症状体征控制理想，也没有免疫炎症引起的尿检和IBD%E8%AF%8A%E6%B2%BB%E8%BF%87%E7%A8%8B%E4%B8%AD%E7%9A%84%E8%AF%84%E4%BC%B0-Part%202" target="_blank">血液学异常，但是血清学指标未能达到完全正常的患者，小剂量激素用与不用，实际上对于疾病复发率和疾病进程的影响并无差异。与其留着小剂量激素迟迟不敢/不肯停药，不如停用激素后紧密的监测。对于激素零用药的患者，每3-4个月监测一次病情是必要的。
而且，在维持治疗中，激素并非不可替代。我们有抗疟药、有免疫抑制剂可以选择，这些，都让激素“零用药”从可能成为了现实。
7.缓解期要实现激素“零用药”，就是一直减少激素用量至停用吗？
其实，激素“零用药”并不是埋头苦干一个劲往下减停激素，相反，激素减停的过程是很考究技巧的，什么时候减得快一些，什么时候要放慢节奏，什么时候在减药过程中又要再加回一点量，这些都是很考究技巧以及医者和患者的耐心和细心的。如图所示，每个患者在激素减药过程中的病情变化并不是一成不变的。
很多人以为我们所说的激素“零用药”实现过程是这样子的。而实际上，临床中真的能这么顺利的患者少之又少。
大多数的患者是在这样的大的波动下或者小的波动下增增减减激素用量，拉锯式的最后实现激素“零用药”的目标的。
有些患者在激素减量过程还没实现激素“零用药”就出现了病情复发，那么，我们需要重新加量激素，并且在后续治疗中更缓慢的减停激素，但最终还是可以实现激素“零用药”。
备注：以上所有图，横坐标表示时间推进，纵坐标表示激素使用剂量泼尼松的mg数
有些患者已经实现了激素“零用药”，但是监测随访过程有一些病情波动，我们需要重新加用激素，然后再继续朝着激素“零用药”的目标努力。
然而，临床中的情况岂是这几个图就能描述完的？临床上每一位患者的减量过程病情的变化都并不一致。
综上所述，激素“零用药”的过程不是一蹴而就的，相反，很多人都是在打持久战中实现激素“零用药”的。也有同行觉得激素“零用药”是噱头，胆大就好。其实则不然，胆大还需心细，更需要技巧。笔者狼疮病情控制和激素“零用药”是极具“艺术性”的，每一位患者的治疗和减药过程都需要用心去“雕琢”。
8.使用激素如何防治股骨头坏死？
前面第一个问题我们就说了，因为病情需要，大多患者在起始治疗的方案里不得不包括激素。此时，如何防治 骨质疏松？激素治病的同时补钙，这几乎是大部分患者都知道的。有这样的意识，真的非常棒。然而，有时候单纯钙剂的补充对于骨质疏松及无菌性骨坏死发生的预防并不足够。在使用激素的同时，如果有条件，我们应该定期进行骨密度监测，根据病人情况，有指征时补充维生素D，加用双磷酸盐治疗也非常重要。
当然，不管我们对于激素诱导的骨质疏松症（GIOP）的防治的力度有多大，始终无法完全避免不良反应的发生。不存在“安全剂量”的激素，哪怕是生理剂量的激素也可以引起骨量的减少。所以，从“上医治未病”的角度出发，我们能做的，应该有这样的理念，在病情控制允许的情况下，尽早实现激素“零用药”。这样才能把GIOP及无菌性骨坏死发生的预防做到最佳。
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