BJH：儿童复发/难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗新进展

侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）约占儿童/青少年NHL的60％。不同组织学亚组的发生比例因年龄而异：在15岁以下的儿童中，Burkitt淋巴瘤（BL）占80％以上，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）占10–20％，原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）仅占2％。DLBCL的发生率随年龄增加而增加，在15-19岁的患者中达到30％。

在儿童和青少年中，按照B细胞NHL儿科方案治疗PMBCL，与成人PMBCL或其他B-NHL组织学亚型的儿童相比，无论采用何种治疗方案，其EFS率都不如成人PMBCL或其他B-NHL组织学亚型的儿童（Seidemann等，2003；Gerrard等，2013）。目前所有针对PMBCL都是rituximab联合不同化疗方案。在DA‐EPOCH‐R方案在成人PMBCL中显示极佳的EFS率（93%）。在儿童PMBCL中，DA‐EPOCH‐R的2-3年EFS率也在69%-81%之间.

目前，许多针对成人R/R B-NHL的新疗法正在进行临床试验，其中大部分是在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中进行，其结果令人鼓舞。由于多种原因，新药难以在儿科人群中进行测试。儿童/青少年侵袭性B-NHL的治疗取得了优异的结果，很少有患者出现复发/难治（R/R），相关文献仅报道了很少的数据。R/R B-NHL患者的预后较差，在最近的报道中存活率在10％到36％之间，并且只有能够进行自体或异基因造血干细胞移植（HSCT）的应答患者才有更高的存活可能性。R/R B-NHL的不良结果促使人们对创新疗法进行研究，由于患者人数少，因此在儿科人群中该病的治疗尤为难探索，并且需要特殊的研究设计和后勤保障。年轻患者淋巴瘤生物学的差异限制了将结果从大型成人DLBCL研究转移至小儿B-NHL研究。此外，针对儿童的临床研究有着严格的法规。

本文将综述迄今为止报道的儿童R/R B-NHL治疗的结果，并简要探讨当前一些新的治疗策略和结果。

治疗结果

自从有效的短期强化多药联合化疗以来，只有很少（5-15％）B-NHL儿童和青少年患者出现难治或复发。自1993年以来在文献报道如表1所示。

以往的研究中患者例数不多，从9到104人不等。在一项多中心国际研究中，所报告的系列在以下方面存在差异： 疾病状况，其中有些包括难治性患者和 其他人不，治疗方法是异质性的。Philip等(1993)描述了27名患者的治疗结果。用LMB84方案治疗后复发。只有 4个孩子，都接受了造血干细胞移植，4年后均存活。
Atra等（2001年）报道了26例BL/B型成熟的AL患者r/r至4年后活下来。联合王国儿童癌症研究小组 UKCCSG）9003/9002协议。其中只有3个(1个晚期的 在3年、4年和6年后，有2名复发和2名自体移植患者存活。奥地利合作研究组报告了柏林-法兰克福-明斯特（BFM）方案治疗的r/r NHL患者的结果。 9例r/r B-NHL患者中只有1例自体移植患者在21个月时存活。Fujita等（2008）报道，来自日本不同研究组的r/r B-NHL患者的4年生存率为20-8%。最近来自第二组UKCCSG队列（Anoop等人，2012）和韩国组（Kim等人，2014）的更多报告显示出更好的结果，5年生存率分别为27.3%和31.6%。

法国研究者重点研究了复发患者，他们回顾性地回顾了67例加入SFOP LMB89、FAB/LMB96和LMB2001方案的复发B-NHL/B-AL患者，报告总应答率（ORR）为61%，5年生存率为29.9%(图1)。

预后因素

虽然患者人数少且挽救治疗方法各异，但所有作者都赞同对于原发性难治性患者或对挽救治疗无反应的患者以及无法接受HSCT的患者，预后良好的可能性特别低。研究中分析了一些预后因素，包括疾病的初始特征和治疗、组织学亚型、治疗失败的时间和类型、对挽救治疗的反应以及最终是否进行HSCT。在不同报告的单因素分析中，原发性难治性疾病和早期复发、诊断时的高风险特征/治疗组、组织学诊断的BL、多部位复发、骨髓复发和化疗耐药等因素对预后不利。在多变量分析中，只有其中一些因素对预后有影响（见表2）。

挽救方案

各研究从不同的角度评估了单一挽救方案对纳入患者的疗效或在接受不同方案治疗的R/R患者群体中的生存率。了已发表研究的结果见表3。

中枢神经系统复发

小儿B‐NHL中枢神经系统（CNS）复发占复发的30–40％，主要发生在BL，其相关的数据很少。对于CNS复发的推荐治疗方法是给予大剂量甲氨蝶呤（每两周为一疗程，甲氨蝶呤8或12 g/m2[24小时输注]）和鞘内治疗，然后采用挽救化疗方案和HSCT；有些患者还使用了颅骨或颅骨/脊柱放射疗法(Jourdain et al., 2015; Rigaud et al., 2019)。与所有其他患者相比，CNS复发患者的5年生存率并没有明显降低(24% vs. 33.3%; P = 0.3)。

这些研究并没有详细描述患者的挽救性治疗的细节。Osumi等（2016）在一个小的病例系列研究中描述了33例患者，报道了不同的结果，多变量分析证实合并CNS复发与预后不佳显著相关（无CNS：OS 54-5%；CNS：OS 0%，P = 0.001）。

造血干细胞移植

自体或异基因HSCT被认为是对有反应患者最佳的选择。在已报告的儿科经验中，可以接受HSCT的患者（采用不同挽救方案进行治疗）的比例为21％~63％（表1）。表4总结了文献中报告的接受自体或异基因HSCT的R/R B-NHL患儿的结局。即使是干细胞移植，患者的死亡率仍然是很高的，而且自体与异体移植并无实质性区别 (34% 和31%). 

新的移植策略

尽管自体或异基因造血干细胞移植是目前用于R/R B-NHL患者的最有效的治疗方法，但对于移植患者，疾病导致的死亡仍然是治疗失败的主要原因（>30％），这增加了对可能提高移植效果的策略的需求。一种策略是先进行清髓性预处理（MAC）的自体HSCT，然后在进行减低强度预处理（RIC）的异基因HSCT以获得最大反应。这可能会降低与常规MAC异基因移植相关的发病率和死亡率，同时保持其移植物抗巴瘤作用。另外，放射免疫疗法可能会进一步提高HSCT策略的疗效。

放射性免疫治疗可进一步提高造血干细胞移植策略的疗效。最近，在第六届ISCAYANHL上，在13名CAYA伴有r/r B-NHL的患儿中，在tandem 造血干细胞移植策略中加入yttrium-90 ibritumomab tiuxetan---该药物已被证明有效且安全（Cooney-Qualter等，2007），取得了优异的疗效（91% EFS）（Gardenwartz等，2018）。

青少年和年轻成人

近年来，人们越来越重视评估从小儿、青少年到年轻成人的血液系统恶性肿瘤的生物学特点、临床特征和结果。目前，青少年和年轻成人（AYA）（15-39岁）被认为是与年龄较小的儿童和年龄较大的成年淋巴瘤患者不同的年龄组。AYA淋巴瘤患者在流行病学、疾病特征、肿瘤生物学和对治疗的反应方面表现出显著差异。

AYA B‐NHL患者历来以不同的分期方法被纳入儿科和成人临床试验。此外，疾病亚型和肿瘤生物学随着年龄的增长而逐渐变化，其不同的发生率限制了对结果的解释。R/R B‐NHL患者的数量有限，并且在阐明该人群与其他年龄组的B细胞淋巴瘤生物学和受体信号传导的差异方面存在特殊的挑战，现正在制定针对AYA人群B-NHL治疗的研究计划，这对于研发该年龄组的靶向治疗策略至关重要。

原发性纵隔B细胞淋巴瘤

原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）具是独特的临床和生物学特征，在AYA人群中发病率最高。PMBCL不同于其他B-NHL亚型，并且具有与经典霍奇金淋巴瘤重叠的特征，包括生物学上的相似之处，例如免疫逃逸，JAK-STAT和NF-kB途径的组成性激活。在儿童和成人中，R/R PMBCL的二线治疗策略与R/R B-NHL中使用的策略相似，包括使用非交叉耐药药物（如利妥昔单抗联合ICE或DHAP或毒性较小的R‐GDP）进行挽救治疗，然后用大剂量药物和自体HSCT进行巩固治疗。

在成人PMBCL中，挽救治疗后的反应率很低，尤其是对于原发性难治性患者。但是，对于有反应的成年患者，PMBCL和DLBCL的自体HSCT结果相似，PFS率约为50％。在儿童和青少年中，7~31％的患者会出现复发/难治。关于儿童和青少年R/R PMBCL的结局的数据很少。Burkhardt等（2018）在一项大型回顾性研究中，对646名18岁以下的NHL患者进行回顾性研究，发现41名PMBCL患者的OS为58％。抑制不同信号通路的靶向治疗，例如免疫检查点抑制剂，已用于成年患者并取得了可喜的结果。由于PMBCL主要发生在AYA人群中，因此，儿童和成人群体之间的协作以及包括儿童和成人患者在内的组间试验设计将会非常有益。

R/R B-NHL的新疗法

B细胞受体信号通路抑制剂

B细胞受体（BCR）信号通路的异常激活与多种B细胞恶性肿瘤的发病机理和进展有关。BTK是正常B细胞发育的调节剂，并在BCR接受刺激后被激活。伊布替尼是一种选择性的小分子BTK抑制剂，它不可逆地抑制BTK的酶活性，阻止B细胞中细胞存活信号的传递。研究证明伊布替尼可作为单药或与R‐ICE方案联合用于治疗R/R ABC型DLBCL患者。伊布替尼在临床前Burkitt淋巴瘤（BL）模型中显示出重要活性。一项在儿童、青少年和年轻人（CAYA）中正在进行的R/R B-NHL国际研究正在评估伊布替尼联合含利妥昔单抗治疗方案（R-ICE或R-VICI）的疗效。

免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂会阻断那些可保护肿瘤免受T细胞识别和免疫破坏的受体。程序性死亡配体1和2（PD-L1/2）信号的激活是肿瘤细胞规避抗原特异性T细胞免疫应答的一种方法。PD-1抑制剂帕博利珠单抗结合PD-1并阻断PD-1与配体PD-L1/2的相互作用。鉴于PD‐L1/2在原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）细胞上的表达及其在经典霍奇金淋巴瘤中的已知功效，已经在R/R PMBCL成人患者中进行了帕博利珠单抗临床试验。基于I期临床的Keynote 013和II期临床的Keynote 170的研究结果，两项结果 ORR分别达到48%和45%。基于这两项临床研究结果，帕博利珠单抗最近也被FDA批准用于儿科R/R PMBCL的治疗。

下一代单克隆抗体

已开发出下一代单克隆抗体，以增强抗体依赖性细胞毒性。Obinotuzumab（奥妥珠单抗）是一种抗CD20单克隆抗体，可增强Fc受体亲和力；在对利妥昔单抗敏感/对利妥昔单抗耐药的细胞系中显示出功效。当前的II期临床试验（NCT02393157）正在研究奥妥珠单抗联合ICE在R/R B-NHL的CAYA患者中的疗效，并获得了初步的非常有希望的结果（Barth et al. , 2018），入组的4名BL患者均反应良好，可以进行HSCT。

抗体药物偶联物

抗体药物偶联物（ADC）是一类新型的生物药物，通过将一个小的抗癌分子附着于靶向癌细胞上特定抗原的抗体而构建。Inotuzumab（InO）是与卡奇霉素偶联的人源化抗CD22抗体，卡奇霉素偶联是一种能引起双链DNA断裂并导致细胞死亡的有效细胞毒性剂。InO在患有R/R急性淋巴细胞白血病（ALL）成年患者中已显示出疗效。在B‐NHL成年患者中，InO作为单药治疗或与利妥昔单抗联用已显示出活性。到目前为止，唯一报告的InO儿科经验是在R/R ALL中。Bho jwani等人(2019年)报告了51例R/R ALL儿童患者采用InO治疗的结果，并得出结论：InO具有良好的耐受性，是治疗ALL复发患儿的有效疗法。

双特异性抗体

双特异性T细胞衔接器（BiTE）使患者的细胞毒性T细胞与肿瘤细胞重定向裂解。Blinatumomab（博纳吐单抗）是一种结合CD19和CD3的BiTE，已被证明在复发性CD19+ B细胞前体ALL成人和儿童患者中非常有效。FDA已批准将其用于治疗B‐ALL的成年和儿科患者。

双特异性抗体治疗可能会引起严重的神经毒性，该副作用的病理生理学尚不十分清楚，可以通过逐步增加剂量和预防性使用地塞米松来预防。迄今为止，尽管体外临床前研究已证实其在小儿BL/PMBCL中的活性，但还没有报道过Blinatumomab在CAYA B-NHL中的临床研究中的疗效与安全性。

FBTA05是一种三功能构建体，将T细胞与CD20阳性R/R B细胞恶性肿瘤相结合，并且还包含功能性嵌合Fc结构域，该结构域可诱导强烈的活化依赖性细胞介导的细胞毒性反应。在异基因造血干细胞移植之前或之后，已在10名R/R B‐NHL儿科患者中进行了研究。尽管取得了令人鼓舞的结果，但是从这个样本量较少的异质性研究组中尚无法得出明确的结论。

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞

使用过继性细胞转移的免疫疗法是R/R B-NHL新的治疗选择。CAR‐T细胞经过离体基因工程改造，可以表达靶向特定肿瘤抗原的受体。输注后，CAR-T细胞识别肿瘤靶标并诱导针对它们的免疫反应。已证明抗CD19 CAR-T细胞在CAYA R/R ALL和成人R/R DLBCL中有效。尽管FDA和EMA已批准抗CD19 CAR-T用于治疗成人难治性DLBCL以及儿童和年轻成人（25岁以下）R/R B-ALL，但是儿科B‐NHL的数据仍有限。

CAR-T细胞疗法在疗效方面具有令人鼓舞的结果，但同时也可能发生严重毒性反应，特别是与T细胞活化相关的细胞因子释放综合征（CRS）和高水平的细胞因子以及神经毒性，这需要训练有素的专科医护（CAR-T组）才能够保证对患者及相关不良事件进行综合管理。

图 儿科B-NHL的靶向治疗选择

结论

如今，R/R B-NHL儿科患者的预后仍然很差，并且根据亚型和对挽救治疗的反应不同而有所区别，Burkitt淋巴瘤会出现较早的耐药复发。到目前为止，R/R B-NHL还没有有利于进一步进行HSCT巩固治疗的标准治疗方法。由于难治性或毒性，只有50-60％的R/R B-NHL患者可以进行HSCT。现有数据并未显示出自体HSCT巩固治疗和异基因HSCT相比有明显优势。对于无法从HSCT中获益的化疗耐药患者，其预后根差。

对于R/R NHL患者，需要根据不同淋巴瘤亚型的生物学特征选择新疗法。少数R/R NHL儿科患者有着国际合作的需求，旨在针对独特的CAYA人群的整个年龄范围设计生物学研究和临床研究，以便获得对B-NHL细胞生物学的新认识，并为新疗法选择特定的靶标，以改善这一难以治疗患者群体的治疗效果。

参考文献：

Maria L. Moleti, Anna M. Testi and Robin Foà. Treatment of relapsed/refractory paediatric aggressive B‐cell non‐Hodgkin lymphoma. British Journal of Haematology; 2020. doi: 10.1111/bjh.16461.