关于痛风患者降尿酸药物治疗的几点思考

痛风已成为炎性关节炎中最常见的疾病，也是风湿病领域中为数较少的发病机制比较明确并有相应治疗药物的疾病，甚至有学者认为痛风是一个可“治愈”的疾病。

通过降尿酸治疗等措施长期维持血尿酸在60 mg/L以下可使痛风不再发作，已沉积的尿酸盐晶体(MSU)及痛风石溶解并不再沉积，即达到“治愈”。然而临床实际中，痛风的控制情况并不理想，其中一个重要的原因就是降尿酸治疗的不规范。

近年各国风湿病学会相继推出痛风治疗的指南或推荐并不断更新，如2006年欧洲抗风湿联盟(EULAR)《关于痛风治疗的循证医学推荐》、2007年英国风湿病学会(BSR)及英国风湿病学医师协会《痛风治疗指南》、2011年中华医学会风湿病学分会《原发性痛风诊断与治疗指南>>、2012年美国风湿病学会(ACR)《痛风治疗指南》等，这些指南或推荐都强调降尿酸治疗的重要性并提出具体的规范治疗措施。

然而，其中有关降尿酸药物治疗的适应证、开始时机及疗程等问题，不同的指南有不同的推荐，有些推荐还引起较大的争议。

1 关于降尿酸药物治疗的适应证

目前各指南都一致认为对于有慢性病变(如痛风石、受累关节骨质侵蚀、尿酸性肾结石等)的痛风患者都应予降尿酸药物治疗。2012年ACR指南还特别推荐合并慢性肾脏病2～5期的痛风患者也要使用降尿酸药物治疗，原因是持续的高尿酸血症及治疗急性发作的非甾体抗炎药(NSAIDs)都会损伤肾功能。

然而，对仅有急性发作而无慢性病变的早期痛风患者以及无症状高尿酸血症患者是否需要降尿酸药物治疗，何时予降尿酸药物治疗，目前仍有争议。

首先，对临床仅表现为反复急性发作而无慢性病变的早期痛风患者，多少次急性发作后需开始降尿酸药物治疗?第一次急性发作后需要吗?

临床上决定是否降尿酸药物治疗，需考虑患者痛风的病情、降尿酸药物治疗的获益与风险、成本一效益分析以及患者的意愿。降尿酸药物治疗可减少痛风发作次数，但开始服用降尿酸药物时可诱发痛风急性发作，且降尿酸药物及预防痛风急性发作的药物均有不良反应，因此对仅发作一次的痛风患者降尿酸药物治疗的获益是否超过风险需仔细评估。

对患者而言，大部分患者第一次发作后并未作好长期服用降尿酸药物及预防痛风发作药物的准备，许多患者在犹豫是忍受下一次的痛风发作还是接受每天服用降尿酸药物及其所带来的风险。

从卫生经济学上来说，痛风发作≥2次/年或痛风每年发作1次但有NSAIDs不良反应的高危因素(如慢性肾脏病)的患者进行降尿酸药物治疗可减少总的费用。

对照指南，2006年EULAR推荐和2011年我国指南都指出急性痛风复发才需予降尿酸药物治疗。2007年BSR指南则提出，对无并发症的痛风患者第2次发作或1年内再次发作时应予降尿酸药物治疗(B级证据)。

2012年ACR治疗推荐则提出痛风性关节炎发作次数i>2次/年时应予降尿酸药物治疗(A级证据)，即痛风每年发作1次非降尿酸药物治疗的适应证。

其次，无症状的单纯高尿酸血症患者是否需要降尿酸药物治疗。目前对无症状高尿酸血症的关注主要集中在2个方面：高尿酸血症对心血管疾病、慢性肾脏病的危害及新的影像学检测方法早期发现关节及其他部位的MSU沉积。

越来越多的证据表明高尿酸血症是心血管疾病的独立危险因素[81。中国医师协会心血管内科医师分会先后于2009年及2012年制订了《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识》及《心血管疾病合并无症状高尿酸血症诊治建议(第2版)》，建议对血尿酸>80 mg/L且合并心血管病危险因素或心血管病的患者、血尿酸>90 mg/L且无心血管病危险因素的患者进行降尿酸药物治疗。

然而，目前尚缺乏直接的有关降尿酸药物治疗可减少心血管疾病的高级别的循证医学证据。近年超声、双能CT应用于痛风的报道越来越多。

多项研究报道痛风患者高频超声下可发现在无回声的软骨表面覆盖高回声的条带(双轨征)提示MSU晶体在关节软骨表面沉积，其特异性95％～100％，敏感性21％～92％。然而，其中仅少数研究采用显微镜下MSU晶体检测作为痛风诊断的金标准。

另外，25％的无症状高尿酸血症患者超声下也可出现双轨征。双能CT通过检测尿酸盐化学成分显示尿酸盐沉积。在晶体检测确诊的痛风患者双能CT检查发现尿酸盐沉积的特异性93％，敏感性78％。

国内的研究也发现11例无症状高尿酸血症患者双能CT发现有34处MSU沉积。然而，目前这些新的影像学方法尚未纳入痛风的诊断标准，无症状的高尿酸血症患者超声、双能CT发现MSU沉积的意义及其对痛风诊断的价值、是否是降尿酸药物治疗的指征等均有待今后进一步的研究。

2 降尿酸药物治疗时机的把握

对于有降尿酸药物治疗指征的痛风患者何时开始使用降尿酸药物?急性发作期能开始加用降尿酸药物吗?不能的话，要等发作过后多久才可以开始使用?

痛风患者由于血尿酸波动导致MSU析出、沉积在关节，引起关节炎症发作。降尿酸治疗使血尿酸波动可能会诱发痛风急性发作或加剧痛风发作，尤其是降尿酸药物未从小剂量开始、缓慢增加剂量，导致血尿酸明显下降时。

临床上即使予秋水仙碱或NSAIDs预防，使用降尿酸药物后痛风发作的比例仍高于安慰剂旧。另外，约l/3的痛风患者发作期血尿酸降低，为了更准确地了解患者治疗前基线血尿酸水平，临床上通常在急性发作结束后2-4周检测血尿酸水平并开始使用降尿酸药物。

因此一般认为痛风急性发作期不宜开始加用降尿酸药物治疗。关于痛风患者急性发作后多久才可以加用降尿酸药物，2007年BSR指南推荐在痛风急性发作完全控制1～2周后使用(C级证据)，2011年我国指南推荐急性发作平息至少2周后才开始降尿酸药物治疗。

2006年EULAR推荐则认为痛风急性发作期使用降尿酸药物是否不利、是否应避免及避免多久，尚需进一步研究。2012年ACR推荐则提出，在有效的抗炎药物保护下痛风急性发作期也可进行降尿酸治疗(C级证据)。

这一低证据级别的推荐与目前的临床实践不一致，引起了较大的争议。临床上控制痛风急性发作的药物包括秋水仙碱、NSAIDs和激素，而白细胞介素(IL)-1抑制剂目前尚无痛风的适应证。

对于控制痛风急性发作，以往的指南大多强调尽早使用这些抗炎药物的重要性。2012年ACR推荐则提出控制痛风急性发作根据其严重性进行分层处理的原则，即首先要根据疼痛的视觉模拟评分(VAS)、发作时间及关节累及情况来评估急性发作的严重性，对于轻中度疼痛(VAS评分≤6分)、累及1至数个小关节或1～2个大关节的患者可予单药治疗(A级证据)，而对于严重疼痛特别是多关节受累或多个大关节受累者则起始即用上述药物的联合治疗，如秋水仙碱+NSAID、秋水仙碱+口服激素、关节腔内注射激素+秋水仙碱或NSAID(C级证据)。

2012年ACR指南还推荐将激素(口服、静脉注射、关节腔内注射)也作为一线用药(A级证据)以及初始联合治疗无效的患者可改用IL-1抑制剂(超适应证使用)。这些推荐的目的是保证痛风急性发作得到有效的抗炎治疗。

然而，实际临床上仍大多将激素作为控制痛风急性发作的二线用药，主要用于对秋水仙碱、NSAIDs无效或不能耐受及合并肾功能不全的患者。

另外，对合并糖尿病、高血压的痛风患者也不宜首选激素抗炎。目前国内临床控制痛风急性发作仍存在许多不尽人意的地方，如秋水仙碱仍有使用大剂量方案导致易出现毒副作用、NSAIDs抗炎剂量不足、较少联合用药、患者和医生都不太接受关节腔注射激素治疗等，导致部分痛风患者急性发作不能及时有效地控制，因此笔者认为目前在我国提出痛风急性发作期即开始降尿酸药物治疗似乎为时过早，容易造成临床的混乱，同时相对于大多数痛风患者的病程而言，推后3～4周开始降尿酸药物治疗对其长期的疗效及预后的影响似乎并不大。

3 降尿酸药物治疗的疗程和争议

2012年ACR指南明确提出痛风患者开始降尿酸药物治疗后，应每2～5周监测血尿酸，根据血尿酸调整降尿酸治疗方案(增加原有药物剂量或更换降尿酸药物或联用)以达降尿酸治疗的目标，即所有的痛风患者血尿酸的目标值应<60 mg/L(A级证据)，而对查体(视诊或触诊)有痛风石的患者血尿酸应更低(<50 mg/L，B级证据)，以保证持久地改善症状和体征。

长期维持血尿酸在目标值以下，痛风石溶解，关节内沉积的MSU被清除，机体的尿酸盐负荷降至最小，痛风可不再发作。

由此我们是不是也可以把痛风的降尿酸治疗理解为2个阶段，首先是达标，包括血尿酸达到目标值及痛风石溶解消失；然后是长期维持，以防止MSU晶体再沉积和症状复发。

毫无疑问，所有的痛风患者降尿酸治疗都必须达标，问题是达标后的维持治疗阶段需要持续多久?要终身服用降尿酸药物吗?2006年EULAR及2007年BSR指南未对降尿酸药物的疗程提出明确意见。

2011年中国指南指出降尿酸药物应长期甚至终身服用。然而在实际临床上，当痛风不再发作、原有的痛风石硝失、血尿酸维持在目标值以下后仍要求患者终身服用降尿酸药物，患者的实际依从性较差。

Perez—Ruiz等长期随访了211例痛风患者停用降尿酸治疗后的复发情况，其中无痛风石的患者降尿酸治疗持续5年后停用，有痛风石的患者待痛风石溶解后继续降尿酸治疗5年后停用，结果38．9％的患者痛风复发，血尿酸越高，发作次数越多，发作间隔越短；13％的患者血尿酸可维持在6．0-6．9mg/L且无痛风发作，服用氯沙坦、非诺贝特、停用利尿剂与血尿酸<70 mg/L有关。

据此他提出“脏盘子”假说(“dirtv dish”hypothesis)，即痛风患者机体尿酸盐负荷高(盘子脏)，需要将血尿酸控制在60 mg/L172下以清除尿酸盐负荷(清洗盘子)，而但当沉积的尿酸盐清除完毕时(盘子已清洗干净)，维持血尿酸<70 mg/L以下(保持盘子干净)即可防止痛风复发，而保持盘子干净要比清洗盘子省力。

2012年ACR指南建议在痛风的症状及体征消失后终身继续接受原有的使血尿酸<60 mg/L的治疗措施(C级证据)。而降尿酸治疗的措施除了经典的降尿酸药物(如别嘌醇、非布索坦、丙磺舒、苯溴马隆、尿酸酶等)治疗外，还包括非药物治疗如饮食控制，停用影响尿酸水平的药物如利尿剂，合并高血压、高脂血症时选用同时有降尿酸作用的降压药、降脂药如氯沙坦、非诺贝特等。

因此痛风患者在达标后的维持阶段，每半年监测血尿酸，可逐步减少经典降尿酸药物的剂量甚至可望停用一段时间，关键是保证维持血尿酸<60 mg/L，一旦血尿酸升高，及时调整降尿酸治疗方案。至于维持阶段的血尿酸目标值是ACR推荐的<60 mg/L还是可以稍高一些(如<70 mg/L)，有待今后进一步研究。