IDF2011：全球抗击糖尿病战役纪实--战术篇

　　在对抗2型糖尿病的具体战斗中，我们装备完善——有历史长达90年的胰岛素，有二甲双胍等基础口服降糖药，还有新兴的胰高糖素样肽1（GLP-1）类似物和二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，以及生活方式干预等非药物管理方式，如何有效应用这些武器，临床专家们展开了精彩讨论。适逢胰岛素疗法问世90周年，国际糖尿病联盟（IDF）也就胰岛素应用问题设立了专场，邀请来自美国华盛顿大学的赫希（Hirsch）教授就胰岛素应用的3个W（谁、何时、如何）进行分析。而会议主办方显然低估了人们对胰岛素的热情，除了会场内座无虚席，过道上也都挤满了对这个专题感兴趣的听众。

　　启用胰岛素治疗的一个问题是体重增加，相应的解决策略是胰岛素与二甲双胍或GLP-1类似物联合应用。目前的研究表明，二甲双胍在控制体重上效果相对不明显，而针对GLP-1的早期数据显示其在控制体重方面的效果优于二甲双胍，但其普及有限，治疗花费也较高。Hirsch教授提醒，目前对于何时应启用胰岛素的数据仍然十分有限，人们应该认识到影响胰岛素应用的其他因素，比如商业利益驱动、口服降糖药选择的多少、以及治疗花费的阻力。在真实世界中，胰岛素治疗也存在一系列障碍。因为文化或对胰岛素治疗的恐惧，启用胰岛素治疗存在来自患者的障碍，而且启用胰岛素治疗需要除医生以外的团队来配合，还需要合适的血糖检测仪器。如果需要加用餐时胰岛素，则可能会增加治疗的难度（因为更加麻烦）。最后，对低血糖的担忧也是阻碍胰岛素治疗的一个重要因素。

　　干预IGT向糖尿病进展是否必须用药？

　　面对大批糖耐量受损(IGT）和空腹血糖受损（IFG）等糖尿病前期人群，以及来势汹汹的2型糖尿病大潮，预防糖尿病发生的措施格外引人关注。究竟单纯生活方式干预能否力挽狂澜，阻止IGT向糖尿病迈进？美国的德弗龙佐（DeFronzo）教授与芬兰的图奥米莱赫托（Tuomilehto）教授展开激辩。

　　DeFronzo教授：药物干预更有效

　　从长期效果看，单纯生活方式干预无法预防糖尿病发生。美国糖尿病预防项目（DPP研究）比较了单纯生活方式干预与二甲双胍药物干预在IGT患者中的效果，随访3年后两组分别有58%和31%的患者进展为糖尿病。而且4年时生活方式干预组患者体重恢复到与二甲双胍相同水平。这是因为肥胖患者体内激素适应性改变，使其在强化减重的干预后仍能恢复体重。因此，必须用药物才能真正长期地干预IGT患者的发病风险。

　　ACT NOW研究（多中心设计）纳入602例IGT患者，随机接受安慰剂和吡格列酮治疗，发现后者糖尿病发生风险降低72%（HR=0.28）。 2010年《柳叶刀》（Lancet）一项研究证实二甲双胍1000 mg联合罗格列酮2 mg可使IGT患者2型糖尿病风险降低69% （HR=0.31）。GLP-1类似物可有效降低糖化血红蛋白（HbA1c）水平、保存β细胞功能、促进减重、纠正2型糖尿病病理生理过程，且不增加低血糖风险，被认为是有潜力的干预药物。

　　2009年，Lancet一项研究表明，利拉鲁肽在肥胖非糖尿病患者中，可获得良好的减重效果，且呈剂量依赖趋势，干预后糖尿病前期风险降低 84%~96%，代谢综合征风险减小60%，血压和HbA1c水平均显著降低。另外，从花费角度分析，二甲双胍干预比生活方式干预更便宜。

　　Tuomilehto教授：生活方式干预效价比更优

　　与之相对，Tuomilehto教授认为，正如考科蓝（Cochrane）所说，任何一种干预都要经得起3个问题的考验：是否有效？在实践中是否有效？是否值得？药物预防2型糖尿病发生是否有效？答案并不确定，因为药物预防效果受很多因素影响，例如患者依从性、对药物的耐受性、经济承受能力及药物的不良反应等。

　　回顾DPP研究，药物对疾病进展为2型糖尿病的作用并不强于生活方式干预。虽然曲格列酮组患者累积发病率低于二甲双胍和生活方式干预，但因副作用该治疗开始不足1年即终止。

　　DREAM研究（多中心设计）表明，罗格列酮较安慰剂增加体重和体质指数（BMI）。IDPP研究（前瞻性设计）表明，生活方式干预、二甲双胍干预或两者联合，对糖尿病风险的绝对和相对减少都相似。那格列奈对糖尿病发生率和心血管事件的影响与安慰剂相近。

　　DPP研究表明，生活方式干预在年龄25~44岁、BMI超过35 kg/m2的患者中更有用。基于这些结果，美国糖尿病学会（ADA）和欧洲糖尿病研究学会（EASD）指南都对生活方式干预做出了相应推荐。

　　并且，生活方式长期干预效果已得到芬兰糖尿病预防研究（DPS）证实，如能长期达到DPS生活方式干预目标（减重超过5%、脂肪摄入低于总能量摄入 30%、饱和脂肪摄入低于总能量摄入10%、膳食纤维摄入不低于15 g/1000 kcal、体力活动超过30 min/d）中4个，则不会发生糖尿病。而相关调查显示，饮食中膳食纤维含量增加，用餐费用反而降低。DPS研究还表明，4年干预结束后，该组患者糖尿病发生率将持续降低，而药物干预阻止疾病进展则需要持续花费。

{nextpage}

　　胰岛素治疗的3个W

　　谁（Who）

　　回顾2型糖尿病自然病程不难发现，随着胰岛素抵抗发生，β细胞功能逐渐丢失，最终患者都需要接受胰岛素治疗，以达到血糖控制靶标。

　　何时（When）

　　在当前临床实践中，胰岛素都是在口服降糖药治疗失败后才启用的。更早启用胰岛素能否实现更好的血糖控制？

　　Lancet杂志2008年发表的一项研究表明，在中国新近诊断的2型糖尿病患者中，早期启用胰岛素治疗（CSII和MDI），至血糖达标后2周停止，之后予生活方式干预，患者1年时缓解率高于口服降糖药组。其他有关新近诊断2型糖尿病患者早期用胰岛素治疗的研究也显示，早期、强化胰岛素治疗有助保存β细胞功能。但1年之后，早期启动胰岛素治疗效果如何呢？我们期待为期7年的ORIGIN研究（2012年6月将结束）给出答案。

　　如何（How）

　　2009年发表于《新英格兰医学杂志》的一项研究纳入708例正接受2种口服降糖药治疗的2型糖尿病患者，随机在第一阶段加用每天2次双时相胰岛素治疗、3次餐后胰岛素治疗或 加用1次（或2次）基础胰岛素治疗，若血糖控制不佳，则在第二阶段分别加每天1次中午餐后胰岛素、睡前基础胰岛素、3次餐后胰岛素。研究中3/4的患者加用了第二种胰岛素。开始启用基础和餐后胰岛素的患者，其血糖达标率高于双相胰岛素治疗者。采用基础胰岛素治疗患者的低血糖事件和体重增加更少。这些发现支持在2型糖尿病患者中启用1天1次基础胰岛素，若血糖控制不达标则再加用餐时胰岛素。

　　4T 研究（随机对照设计）发现，基线HbA1c水平在8.6%的患者，接受中性鱼精蛋白胰岛素（NPH）或甘精胰岛素治疗，约58%能实现 HbA1c<7%，但甘精胰岛素治疗者低血糖事件更少。该结果也获其他研究证实——大多数基线HbA1c水平在8.5%左右的患者，单用基础胰岛素就可使HbA1c水平<7%。

　　一项纳入超过2000例患者的研究证实，在口服降糖药基础上加用甘精胰岛素，基线HbA1c水平低于8%的患者中，75%可维持HbA1c水平7%，即基线HbA1c水平影响基础胰岛素治疗后患者最终HbA1c水平，但不影响低血糖风险。腹腔内注射胰岛素的葡萄糖钳夹试验显示，虽然甘精胰岛素疗效可能呈剂量依赖，但当注射剂量超过1.0 U/kg时，其疗效在24小时后不再增加。因此，当基础胰岛素需要量超过1.0 U/kg时，该如何应用呢？

　　许多医生把所需剂量分成2个位点注射。今年EASD年会公布的研究探索了这个问题，发现分两个位点注射（需要量>60 U时换用NPH）在6个月和1年时均显著改善血糖控制，且无患者报告低血糖事件。

　　Hirsch教授就此分享了自己的临床经验——“我在给患者启用U-500基础胰岛素之前会先换用NPH胰岛素，分两个位点注射，可改善其血糖控制情况”。当然，在单用大剂量基础胰岛素仍不能控制血糖的情况下，尤其当睡前血糖很高时，需要加用餐时胰岛素。但应加几次？

　　今年ADA 年会公布的一项多中心研究表明，这类患者采用预混胰岛素（70/30）、基础胰岛素加用1次餐时胰岛素或基础胰岛素加用3次餐时胰岛素，其60周的 HbA1c水平改变相近。而速效胰岛素类似物与基础胰岛素类似物一样，对HbA1c的改变与人胰岛素相似，但低血糖风险更低。