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Cell Stem Cell:胶质母细胞瘤总复发?癌症干细胞“太油”惹的祸

2019-7-20 作者:不详   来源:转化医学网 我要评论1

胶质母细胞瘤是星形细胞肿瘤中恶性程度最高的胶质瘤,生长速度极快,70%~80%患者病程在3~6个月,病程超过1年者仅10%,在积极治疗后,也极可能在半年到一年之间马上复发并快速进展。因此,遏制胶质母细胞瘤的复发是降低其死亡率的重要难题。

近日,德国癌症研究中心的研究人员发现胶质母细胞瘤干细胞(BTSC)中甘油代谢途径的关键酶——GPD1的特异性表达改变了细胞代谢特性,导致癌症干细胞(CSC)在治疗环境下得以存活。换言之,CSC“太油”是胶质母细胞瘤复发的真正原因!

CSC(BTSC)——胶质母细胞瘤复发的关键

CSC又称癌干细胞、肿瘤干细胞,是指具有自我复制、多细胞分化等干细胞性质的癌细胞,在胶质母细胞瘤中被称为BTSC。这些细胞被认为有形成肿瘤、发展癌症的潜力,是癌症转移过程中重要的细胞来源。大多数癌症(包括胶质母细胞瘤)中CSC数量并不多,却威力巨大,治疗癌症如果不把CSC彻底清除,癌症很容易复发和转移。然而,就胶质母细胞而言,BTSC在治疗时隐身技能满点,即使是免疫治疗也难以精准找到这些细胞,想要“斩草除根”,就得找到BTSC特有的靶点,才能避免“春风吹又生”。

GPD1——BTSC的“油性保护层”

哺乳动物的能量供应主要来源于葡萄糖,快速生长的肿瘤细胞需要大量能量才能生存,但其缺乏代谢灵活性,绝大部分能量都来自糖酵解途径,从而适应间歇性缺氧、并在正常供氧状态下也维持这种供能模式,这就是所谓的“瓦博格效应”。大多数治疗方式都以切断这条供能途径为杀死肿瘤细胞的最终手段,那么,BTSC能在这些治疗手段的围追堵截中一次次存活并再度苏醒引起复发,是否是细胞内“瓦博格效应”出现了改变呢?


GPD1在BTSC中特异性表达

研究人员对比了BTSC和神经干细胞,发现GPD1蛋白只在BTSC表达,在正常神经干细胞中却不见踪迹。GPD1是什么?它是调控糖酵解及甘油代谢途径的关键酶!GPD1可催化磷酸二羟丙酮到3-磷酸甘油之间的氧化还原反应。磷酸二羟丙酮是糖酵解的中间产物,而3-磷酸甘油参与了脂类的从头合成。也就是说,GPD1既参与了跨线粒体膜的电子传递,同时还处于糖脂代谢的连接点位置,在机体能量代谢中发挥着重要的作用。那么,BTSC中GPD1特异性表达会发生什么呢?

研究人员发现,GPD1在糖脂代谢中对脂代谢的促进作用远远大于糖代谢,GPD1表达后可大力催化磷酸二羟丙酮氧化还原为3-磷酸甘油,并进一步产生甘油,这个过程可以产生大量能量,这就导致原有的糖酵解供能途径受到抑制甚至关闭,脂代谢成为了BTSC的核心供能途径。糖酵解途径被抑制,自然让一些治疗手段无处可施。另一方面,细胞甘油含量的提升有助于细胞陷入休眠状态,该反应的另一产物磷脂酸能够激活mTOR途径,该途径正是调节BTSC对治疗环境适应性的关键。也就是说,GPD1的特异性表达为BTSC提供了一个“油性保护层”,让其陷入休眠,免于治疗环境的伤害,并在合适的时机再次活跃。


抑制GPD1延长胶质母细胞瘤小鼠存活期

而且,研究人员发现GPD1只在休眠的BTSC中特异性表达,一旦细胞被激活,其表达即受影响,而且正常神经干细胞也无GPD1表达。他们在小鼠自发肿瘤模型中特异性敲除GPD1后,胶质母细胞瘤小鼠的存活期明显延长,这就说明GPD1是BTSC安全有效的靶点,而GPD1抑制剂则有望成为抑制胶质母细胞瘤复发的新疗法。

目前相应的研究暂时还局限于细胞实验和动物实验,尚需要更多实验数据来证明相关结论。但这无疑是胶质母细胞瘤治疗的一大进步,相信只要有足够的时间与精力的投入,会有好消息传来。



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谢谢了,学习

(来自:梅斯医学APP)

2019-7-20 5:48:10 回复

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