Cell Stem Cell：胶质母细胞瘤总复发？癌症干细胞“太油”惹的祸
2019-07-20 不详 转化医学网
胶质母细胞瘤是星形细胞肿瘤中恶性程度最高的胶质瘤，生长速度极快，70%～80%患者病程在3～6个月，病程超过1年者仅10%，在积极治疗后，也极可能在半年到一年之间马上复发并快速进展。因此，遏制胶质母细胞瘤的复发是降低其死亡率的重要难题。
胶质母细胞瘤是星形细胞肿瘤中恶性程度最高的胶质瘤，生长速度极快，70%～80%患者病程在3～6个月，病程超过1年者仅10%，在积极治疗后，也极可能在半年到一年之间马上复发并快速进展。因此，遏制胶质母细胞瘤的复发是降低其死亡率的重要难题。
近日，德国癌症研究中心的研究人员发现胶质母细胞瘤干细胞（BTSC）中甘油代谢途径的关键酶——GPD1的特异性表达改变了细胞代谢特性，导致癌症干细胞（CSC）在治疗环境下得以存活。换言之，CSC“太油”是胶质母细胞瘤复发的真正原因！
CSC（BTSC）——胶质母细胞瘤复发的关键
CSC又称癌干细胞、肿瘤干细胞，是指具有自我复制、多细胞分化等干细胞性质的癌细胞，在胶质母细胞瘤中被称为BTSC。这些细胞被认为有形成肿瘤、发展癌症的潜力，是癌症转移过程中重要的细胞来源。大多数癌症（包括胶质母细胞瘤）中CSC数量并不多，却威力巨大，治疗癌症如果不把CSC彻底清除，癌症很容易复发和转移。然而，就胶质母细胞而言，BTSC在治疗时隐身技能满点，即使是免疫治疗也难以精准找到这些细胞，想要“斩草除根”，就得找到BTSC特有的靶点，才能避免“春风吹又生”。
GPD1——BTSC的“油性保护层”
哺乳动物的能量供应主要来源于葡萄糖，快速生长的肿瘤细胞需要大量能量才能生存，但其缺乏代谢灵活性，绝大部分能量都来自糖酵解途径，从而适应间歇性缺氧、并在正常供氧状态下也维持这种供能模式，这就是所谓的“瓦博格效应”。大多数治疗方式都以切断这条供能途径为杀死肿瘤细胞的最终手段，那么，BTSC能在这些治疗手段的围追堵截中一次次存活并再度苏醒引起复发，是否是细胞内“瓦博格效应”出现了改变呢？
GPD1在BTSC中特异性表达
研究人员对比了BTSC和神经干细胞，发现GPD1蛋白只在BTSC表达，在正常神经干细胞中却不见踪迹。GPD1是什么？它是调控糖酵解及甘油代谢途径的关键酶！GPD1可催化磷酸二羟丙酮到3-磷酸甘油之间的氧化还原反应。磷酸二羟丙酮是糖酵解的中间产物，而3-磷酸甘油参与了脂类的从头合成。也就是说，GPD1既参与了跨线粒体膜的电子传递，同时还处于糖脂代谢的连接点位置，在机体能量代谢中发挥着重要的作用。那么，BTSC中GPD1特异性表达会发生什么呢？
研究人员发现，GPD1在糖脂代谢中对脂代谢的促进作用远远大于糖代谢，GPD1表达后可大力催化磷酸二羟丙酮氧化还原为3-磷酸甘油，并进一步产生甘油，这个过程可以产生大量能量，这就导致原有的糖酵解供能途径受到抑制甚至关闭，脂代谢成为了BTSC的核心供能途径。糖酵解途径被抑制，自然让一些治疗手段无处可施。另一方面，细胞甘油含量的提升有助于细胞陷入休眠状态，该反应的另一产物磷脂酸能够激活mTOR途径，该途径正是调节BTSC对治疗环境适应性的关键。也就是说，GPD1的特异性表达为BTSC提供了一个“油性保护层”，让其陷入休眠，免于治疗环境的伤害，并在合适的时机再次活跃。
抑制GPD1延长胶质母细胞瘤小鼠存活期
而且，研究人员发现GPD1只在休眠的BTSC中特异性表达，一旦细胞被激活，其表达即受影响，而且正常神经干细胞也无GPD1表达。他们在小鼠自发肿瘤模型中特异性敲除GPD1后，胶质母细胞瘤小鼠的存活期明显延长，这就说明GPD1是BTSC安全有效的靶点，而GPD1抑制剂则有望成为抑制胶质母细胞瘤复发的新疗法。
目前相应的研究暂时还局限于细胞实验和动物实验，尚需要更多实验数据来证明相关结论。但这无疑是胶质母细胞瘤治疗的一大进步，相信只要有足够的时间与精力的投入，会有好消息传来。
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干细胞是热点，但是进入临床仍然需要时间和临床疗效验证哦
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谢谢了，学习
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