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【盘点】前列腺癌治疗方法进展

2020-1-26 作者:AlexYang   来源:MedSci原创 我要评论0
Tags: 前列腺癌  治疗  


盆腔淋巴结清扫术(PLND)是前列腺癌淋巴结分期的金标准,并且需要在淋巴结浸润(LNI)可能性>5%的患者中进行。然而,PLND的治疗作用和作用程度仍旧存在争议。

最近,有研究人员回顾性的分析了2010年到2015年经历和没有经历PLND的20688名进行了根治性前列腺切除(RP)的患者。所有的患者LNI>5%。研究发现,经历了PLND的患者与更加具有侵入性的临床病理特征相关,并且与PLND相比,具有更差的生存(5年癌症特异性死亡(CSS)率:98.4% vs. 99.7%,p<0.001;5年总生存(OS)率:96.3% vs. 97.8%,p<0.001)。在post-PSM群体中,研究人员没有发现经历PLND患者和没有经历PLND患者之间在生存方面的显著差异(5年CSS率:99.4% vs. 99.7%,p=0.479;5年OSlv:97.3% vs. 97.8%,p=0.204)。另外,PLND的程度对预后没有影响(所有p>0.05)。亚群分析报道具有相似的阴性发现。

最后,研究人员指出,PLND或者清扫程度与北美LNI>5%的患者的生存相关。LNI5%的截断值也许是太低了,不足以表现经历PLND患者在生存方面的益处。


雄激素阻断治疗(ADT)和痴呆风险的证据有限且混乱。最近,有研究人员在患有局限性和局部晚期前列腺癌(PCa)患者中评估了ADT和痴呆之间的相关性情况。

研究是一个回顾性的群体研究,包括了不小于66岁的100414名诊断为局限性和局部晚期PCa(cT1-cT4)的男性,时间为1992年到2009年。研究人员排除了那些具有中风、痴呆和使用精神科服务的男性。研究跟踪调查的时间为直至患者死亡或者完成跟踪调查36个月。研究发现,在100414名PCa男性患者中(平均年龄73岁(IQR: 69-77);84%为白人,10%为黑人),38%(n=37911)的患者在诊断后6个月内进行了ADT治疗。接受任何ADT药物治疗均与17%更高的全因痴呆风险(HR 1.17, 95%CI 1.07-1.27)、23%更高的阿兹海默症风险(HR 1.23, 95%CI 1.11-1.37)和10%更高的精神科服务使用风险相关(HR 1.10, 95%CI 1.00-1.22)。另外,与没有ADT治疗相比,更长的ADT治疗持续时间(不小于7个月)与25%更高的全因痴呆风险、34%更高的阿兹海默症风险和9%更高的精神科服务使用风险相关。

最后,研究人员指出,在局限性局部晚期前列腺癌中,他们的研究支持了药物治疗ADT与更高风险的全因痴呆、阿兹海默症和精神科服务使用相关。


多烯紫杉醇化疗对前列腺癌的生存影响不大。到目前为止,对组合药物治疗方法的开发还没有形成新的治疗方法。最近,有研究人员尝试开发了一种新的治疗策略,即通过增强多烯紫杉醇的治疗效果来解决前列腺癌的化疗抗性。

研究发现,甲苯咪唑(一种能够抑制微管组装的驱虫药)被选择为首选药物,能够与在体外和体内试验中与多烯紫杉醇介导的细胞杀伤起到协同作用。微观结构的双重靶向与G2/M有丝分裂阻断的增加和促进细胞死亡有关。令人关注的是,多烯紫杉醇与甲苯咪唑组合处理后,没有细胞能够正常的分裂,形成了多极纺锤体结构,最后导致产生非整倍体子细胞。多西紫杉醇与甲苯咪唑脂质体包封能够抑制体内前列腺肿瘤生长和延长无进展生存。

最后,研究人员指出,多烯紫杉醇和甲苯咪唑能够靶向微管动态的不同方面,导致细胞凋亡的增加和减少肿瘤生长。他们的数据支持了甲苯咪唑/多烯紫杉醇组合疗法,并且需要进一步的临床评估。


去势抵抗性前列腺癌的治疗(CRPC)仍旧面临许多挑战。多烯紫杉醇是CRPC患者中常用的一种化疗药物。然而,基于多烯紫杉醇的化疗常常会引起多烯紫杉醇抗性,部分是CRPC细胞对多烯紫杉醇诱导的细胞凋亡抗性。

最近,有研究人员报道了去泛素化酶USP33能够抑制多烯紫杉醇诱导的前列腺癌细胞死亡,包括了不依赖雄激素的前列腺癌细胞。USP33在前列腺癌细胞和组织中过表达。USP33表达的抑制或者敲除能够增强多烯紫杉醇诱导的前列腺癌细胞凋亡,且伴随着JNK磷酸化的增加。通过使用JNK抑制剂SP600125或者siRNA靶向JNK来阻断多烯紫杉醇诱导的JNK激活后,USP33敲除增强的细胞凋亡得到了逆转。更多的是,研究人员发现USP33能够与磷酸化酶DUSP1互作来负调控JNK的激活,而USP33的抑制促进了DUSP1蛋白酶体的降解。同时,研究人员发现USP33能够抑制Lys48 (K48)连接的DUSP1多聚泛素化。更重要的是,DUSP1过表达在多烯紫杉醇治疗的前列腺癌细胞中能够逆转USP33抑制诱导的JNK激活和细胞凋亡。

最后,研究人员指出,USP33在前列腺癌中的过表达能够促使产生多烯紫杉醇抗性,具体是通过抑制伴侣蛋白DUSP1的降解,从而影响JNK激活和细胞凋亡来实现的。他们的研究阐释了USP33-DUSP1-JNK肯呢个是CRPC多烯紫杉醇抗性的关键信号模块,表明了USP33双CRPC潜在的一个新的治疗靶标。


前列腺动脉栓塞术(PAE)与良性前列腺增生(LUTS/BPH)的下尿路症状的改善相关,但是仍旧缺乏来源于随机对照临床实验中的有效的结论性证据。

最近,有研究人员评估了PAE在LUTS/BPH中的安全性和效果情况。研究是一个随机,单盲和sham对照优势临床实验,包括了80名年龄不小于45岁且具有难治性LUTS/BPH的男性,时间为2014年到2019年。研究发现,研究群体的平均年龄为63.8±6岁,基线IPSS为26.4±3.87,QoL得分为4.43±0.52。在第6个月,PAE组患者的IPSS具有更大的改善,与基线相比变化值为13.2(95% CI 10.2-16.2, p<0.0001),且QoL得分表现也比sham组更好(差异: 2.13; 95% CI 1.57-2.68, p<0.0001)。在sham组中,患者进行了PAE6个月后,IPSS和QoL的改善分别为13.6±9.19 (p<0.0001)和2.05 ± 1.71 (p<0.0001)。PAE后副作用事件发生在患者组有14名(35.0%);在sham组中有13名(32.5%)。在开放期间,sham组有1名患者发生严重副作用事件。研究的限制包括单中心实验,只有重度LUTS/BPH,且跟踪调查事件最多12个月。

最后,研究人员指出,PAE与sham相比具有更好的治疗效果,从而支持了PAE在与良性前列腺增生相关的具有典型症状患者中的使用。

004),并且存在高度的遗传异质性(χ25=24.46; P<0.001; I2=80%),但是上述相关性在RE模型中消失(HR, 0.80; 95% CI, 0.61-1.06; P=0.12; τ2=0.08)。遗传的异质性可以由RI的类型和包含275名患者的2个离群试验来解释;OS益处在α放射RI 223Ra中显著更高(HR, 0.70; 95% CI, 0.58-0.83),但是在β放射RI 锶89中不显著(HR, 0.96; 95% CI, 0.84-1.10)(P=0.004)。将离群试验排除后,使用FE模型时总的HR为0.82(95% CI, 0.73-0.92; P<0.001),使用RE模型时HR为0.80(95% CI, 0.65-0.99; P=0.04; τ2=0.02)(试验异质性:χ23=6.51; P=0.09; I2=54%)。无症状性骨骼事件(SSE)生存的HR在FE模型中为0.81(95% CI, 0.69-0.93; P=0.004),在RE模型中为0.76(95% CI, 0.58-1.01; P=0.06; τ2=0.04)(试验异质性:χ23=6.71; P=0.08; I2=55%)。另外,与不使用RI相比,使用RI造成更多的血液毒性作用(OR, 1.48; 95% CI, 1.17-1.88; P=0.001)。

最后,研究人员指出,在转移性CRPC中,骨靶向α放射RIs能够显著的改善OS和无SSE生存,而β放射RIs不能产生上述效果。考虑到试验间的异质性,这些结果的普适性还需要谨慎对待。


对恩杂鲁胺响应的转移去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)男性,在治疗后的扫描造影中检测到的新的未确认的骨病变可能表示着愈合的成骨反应,同时也称为假性进展,该情况能够导致治疗的提前终止。最近,有研究人员在恩杂鲁胺治疗的mCPRC男性中确认了跟踪调查期间扫描检测到的新的未确认病变和治疗结果之间的相关性。

在PREVAIL的643名男性中(平均年龄,72(43-93)岁),177名具有稳定的疾病或者对恩杂鲁胺响应的疾病检测到了早期或者晚期未确认的病变。在AFFIRM的404名男性中(平均年龄,70(41-88)岁),73名具有稳定的疾病或者对恩杂鲁胺响应的疾病检测到了早期或者晚期未确认的病变。在PREVAIL中,具有新的未确认病变的男性的无影像学进展生存为1.37(HR,1.37;95%CI,0.81-2.30;P=0.23),且在无化疗患者中的总生存均值与那些没有上述新病变的男性相似(HR, 1.25;95% CI, 0.85-1.83)。在AFFIRM中,总生存均值(HR, 1.94;95% CI, 1.10-3.44)在那些具有未确认病变的男性中减少,但是无影像学进展生存均值没有减少(HR, 1.21;95% CI, 0.83-1.75; P=0.32)。另外,不考虑新未确认病变存在的情况下,生活质量在不同的研究组中相似。

最后,研究人员指出,他们的结果表明了新未确认的病变代表着mCRPC男性的假性进展,且是对恩杂鲁胺治疗的有利响应。而在多烯紫杉醇治疗后对恩杂鲁胺治疗有响应的mCRPC男性中新未确认骨病变的出现与更差的总生存相关,也许代表着真正的恶化。因此,研究人员指出,需要重视和改善对功能性骨转移的成像。


转移去势抵抗性前列腺癌富含DNA损伤响应(DDR)基因变异。TOPARP-B试验旨在前瞻性的鉴定DDR基因变异与奥拉帕尼响应在转移去势抵抗性前列腺癌中的相关性。

研究有711名患者同意进行靶向筛选,时间为2015年4月1日到2018年8月30日。161名患者具有DDR基因变异,其中98名被随机分配和治疗(每49名进行一种剂量的奥拉帕尼治疗),最后有92名患者的主要治疗终点可以评估(每一种剂量有46名)。研究的平均跟踪调查时间为24.8个月(IQR 16.7-35.9)。研究发现,在400mg治疗群体中,确定的复合响应在46名的25名患者中产生(54.3%; 95% CI 39.0-69.1),而在300mg治疗的群体中,46名的18名患者(39.1%; 25.1-54.6)中产生了复合响应。400mg治疗组中,放射响应在33名可评估的8名患者(24.2%; 11.1-42.3)中产生,而在300mg治疗组中,放射响应在37名可评估的6名中产生(16.2%; 6.2-32.0)。PSA50响应在400mg治疗组和300mg治疗组中分别为17/46(37.0%; 23.2-52.5)和13/43(30.2%; 17.2-46.1);循环肿瘤细胞转变在400mg治疗组和300mg治疗组中分别为15/28(53.6%; 33.9-72.5)和13/27(48.1%; 28.7-68.1)。最常见的3-4级副作用事件在2个群体中为贫血(400mg治疗组和300mg治疗组中分别占比31%和37%)。另外,在13名患者中报道了19种严重副作用事件。其中有1例死亡可能与治疗有关,并且在300mg治疗组中治疗11天后发生。

最后,研究人员指出,奥拉帕尼具有DDR基因变异转移去势抵抗性前列腺癌抗肿瘤活性,他们的研究支持了该药物的临床实践应用。



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