加载中........
×

JCO:中位缓解持续时间33.2个月!Venetoclax使伴del(17p)难治复发CLL患者获持久缓解

2018/7/10 作者:Chloe   来源:肿瘤资讯 我要评论1
Tags: Venetoclax  慢性淋巴细胞白血病  CLL  基因突变  
分享到:

伴17号染色体缺失(del[17p])或TP53基因突变的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者预后差,Venetoclax可有效提高该类患者缓解率,但早期临床试验结果尚不能明确Venetoclax应答持久性及安全性等问题。近日,JCO杂志发布了Venetoclax治疗伴del(17p)难治复发CLL患者的最新随访结果,旨在评估Venetoclax应答持久性、安全性及患者微小残留灶(MRD)情况。

研究背景

伴del(17p)或TP53基因突变的CLL患者预后较差,治疗难度大。近年来,多数高危CLL患者可接受B细胞受体抑制剂(BCRi)作为一线治疗方案。Venetoclax是一种口服B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)选择性小分子抑制剂。一项剂量递增型研究评估了Venetoclax单药治疗伴del(17p)复发难治CLL的疗效,该研究入组107例患者,中位随访时间1年,患者ORR达79%,CR率达8%。这一结果促使美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药物管理局(EMA)对Venetoclax治疗伴del(17p)难治复发CLL的审批。本次研究在此基础上新增51例患者进入安全性分析的拓展队列,其中包括5例伴del(17p)的初治患者和16例对BCRi耐药的患者,现公布结果如下。

研究方法

自2013年6月起,该开放标签、多中心Ⅱ期临床试验(M13-982)纳入了18岁以上确诊为伴del(17p)的难治复发或初治CLL患者,诊断标准基于2008年国际慢性淋巴细胞白血病协作组(IWCLL)标准。由于Venetoclax可快速介导肿瘤细胞坏死导致患者出现肿瘤溶解综合征(TLS),故研究人员在整个疗程中逐步增加Venetoclax的剂量,并密切监测各实验室检测指标防范TLS。在主要队列中,107例患者初始口服Venetoclax 20mg/d,逐渐增加剂量至400mg/d,总疗程为4-5周。在拓展队列中,51例患者初始口服Venetoclax 20mg/d,维持一周后每周增加剂量,直至5周后达到400mg/d。在治疗开始及开始后第4-5周时对患者进行病情评估,包括实验室检查、体格检查、CT、骨髓涂片及活检,疗效评价标准参照2008年IWCLL标准。MRD评估以患者外周血及骨髓流式细胞检测结果为准,安全性评估从试验开始持续至治疗后30天。

研究结果

基线特征

该研究共纳入158例伴del(17p)的难治复发或初治CLL患者,中位研究时间26.6月(0-44.6月),患者既往中位治疗方案数为2(0-10)。除伴del(17p)外,部分患者并存其他高危不良预后因素,如免疫球蛋白重链可变区(IGHV)基因未突变(78%,45/58例),11号染色体缺失(del[11q],24%,38/157例),TP53基因突变(71%,55/77例),肿块直径>5cm(48%),肿块直径>10cm(13%)。截止2017年4月4日,患者接受Venetoclax中位治疗时间为23.1月(0-44.2)月,72例患者仍在接受Venetoclax治疗,6例患者治疗结束,1例患者临时中断治疗。

临床疗效

整组患者ORR达到77%(122/158例),CR/CRi达到20%(32/158例),nPR/PR达57%(90/158例),SD达19%(30/158例),PD达2%(3/158例),其余3例患者病情无法评估(图1A)。患者达到首次缓解的中位时间为1月(0.5-4.4月),达到CR/CRi的中位时间为9.8月(2.7-31.1月),24个月PFS率和OS率分别为54%和73%,中位PFS为27.2月(21.9月-未达),中位OS未达(图2B、C)。在达到缓解的122例患者中,24个月缓解率为66%,中位缓解持续时间为33.2月(26.7月-未达)(图2A)。16例BCRi耐药患者中,Venetoclax治疗中位时间为16月(0.9-35月),ORR达到63%(10/16例),CR/CRi达到13%(2/16例),nPR/PR达50%(8/16例)(图1B)。



图1 A:整组患者ORR;B:16名BCRi耐药患者ORR



图2 A:122达缓解患者的缓解情况;B、C:整组患者PFS及OS;D:CR/CRi与nPR/PR患者PFS

MRD评估

共计101例患者行外周血MRD检测,68例患者行骨髓MRD检测。30%(48/158例)患者至少一次外周血MRD阴性(CLL细胞<10-4),其中20例患者骨髓MRD阴性,8例患者骨髓MRD保持低水平(0.012%-0.083%)。59例患者行持续MRD监测,其中27例患者达到外周血MRD持续阴性,其MRD阴性中位时间为13.6月(2.9-27.6月)(图3A)。在36±4周期间,6例CR/CRi患者MRD阴性,6例nPR/PR患者MRD阴性,6例CR/CRi患者MRD阳性,22例nPR/PR患者MRD阳性。患者MRD状态在36±4周时与72±4周时保持稳定(图3B)。MRD阴性患者比MRD阳性患者PFS更高(图3C、D)。



图3  A:59例患者持续MRD监测情况;B:CR/CRi及nPR/PR患者MRD结果;
C、D:MRD阳性和阴性患者PFS

不良事件

整个研究过程中,所有级别不良事件(AEs)发生情况如下:中性粒细胞减少(42%),腹泻(39%),恶心(37%),贫血(25%),乏力(23%)以及血小板减少(20%)。3/4级AEs包括中性粒细胞减少(40%),血小板减少(15%)和贫血(15%)。最常见的严重AEs为肺炎(10%)。90例患者因为AEs调整Venetoclax剂量。中性粒细胞减少为最常见的剂量调整原因,12例患者因此减量,9例患者因此治疗中断。患者总感染率为81%,最常见感染部位为上呼吸道感染(20%),鼻咽炎(16%),肺炎(15%)。40例患者发生3级感染,其中4例死亡。7例患者发生机会性感染。所有患者均未出现临床TLS,但有8例患者出现实验室TLS,TLS均发生于D1-D39剂量增加期间。

结论及讨论

该研究表明,在伴del(17p)复发难治CLL以及BCRi耐药的CLL患者中,Venetoclax具有较为持久的临床活性及良好的耐受性,AEs与先前报道类似。此外,患者MRD阴性率较之前报道增加也说明患者缓解深度与用药时间相关,故仍需要更长随访期来更好的确定患者远期生存及Venetoclax应答持续时间等。

原始出处:
Stephan Stilgenbauer, Barbara Eichhorst, Johannes Schetelig, et al. Venetoclax for Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia With 17p Deletion: Results From the Full Population of a Phase II Pivotal Trial.J Clin Oncol.2018 Jul 1;36(19):1973-1980. 



小提示:78%用户已下载梅斯医学APP,更方便阅读和交流,请扫描二维码直接下载APP

所属期刊:J CLIN ONCOL 影响因子:26.303 期刊论坛:进入期刊论坛
分享到:

只有APP中用户,且经认证才能发表评论!马上下载

orangesking

(来自:梅斯医学APP)

2018/7/10 23:02:15 回复

web对话