美国食品药品监督管理局批准Opdivo®新适应症 成为全球近20年来用于经治小细胞肺癌的新药
2018-08-21 MedSci MedSci原创
目前首个被批准用于接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法的小细胞肺癌（SCLC）患者的免疫肿瘤治疗药物
·获批基于 CheckMate-032 I/II期研究1中SCLC队列的总体应答率和应答持续时间的研究数据
（普林斯顿，美国新泽西州 — 2018年8月17日） - 百时美施贵宝（NYSE：BMY）今日宣布，Opdivo®（nivolumab纳武利尤单抗）成为首个且唯一被美国FDA批准用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法1后疾病进展的转移性小细胞肺癌（SCLC）患者的免疫肿瘤（I-O）治疗药物。此次加速获批主要是基于总体应答率（ORR）和应答持续时间（DOR）的研究数据。该适应症的继续获批可能取决于在验证性试验中被证实和描述的临床获益1。
百时美施贵宝胸部肿瘤开发部负责人Sabine Maier博士表示：“在百时美施贵宝，我们认识到为癌症患者提供更持久受益治疗方案的迫切需求，尤其是针对那些难治且具有侵袭性的疾病，如小细胞肺癌2。基于我们以往为其他类型的胸部肿瘤患者提供免疫肿瘤治疗的经验，此次获批进一步践行了我们为那些具有迫切需求的患者带来全新、高效的革命性治疗解决方案的承诺。”
Opdivo®使用的警告和注意事项主要为：免疫介导性肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌疾病、肾炎和肾功能障碍、皮疹、脑炎和其他免疫介导性副反应；输注反应；胚胎-胎儿毒性1。请参阅重要安全信息部分。
FDA曾授予Opdivo®用于接受过2种以上疗法后疾病进展SCLC患者的优先审评资格。
此次获批主要基于CheckMate-032研究中正在进行的I/II期临床研究（SCLC队列），该研究旨在评估Opdivo®在含铂方案化疗后进展患者中的治疗1。盲态独立审查中心获得数据表明，在不考虑患者PD-L1表达水平的情况下1，3，109例接受过含铂方案化疗和至少一种其他疗法的SCLC患者在经过Opdivo®治疗后，应答率为12%（n=13/109；95%CI： 6.5-19.5），其中12例患者获得部分缓解（11%)，1例患者得到完全缓解（0.9%)1，3。在得到缓解的患者中，中位持续应答期为17.9个月（95%CI： 7.9-42.1； 范围：3.0~42.1个月）3。此外， 10%患者因出现不良反应停药，25%患者减少一次剂量1。45%患者出现严重不良反应1。此项适应症的最终批注剂量为每两周1次（240mg），直至出现疾病进展或出现不可耐受毒性。
“免疫肿瘤治疗的出现已极大地改变了肿瘤科医师对于某些癌症的治疗方法，然而对于小细胞肺癌的研究进展却依然有限，”医学副教授、Ingram癌症研究所副教授、Vanderbilt大学医学中心胸部肿瘤项目主任、教学副主任Leora Horn教授表示：“对于此次获批我们感到尤为兴奋，作为第一个被批准用于特定小细胞肺癌患者的免疫检查点抑制剂，Nivolumab让我们终于可以从一个新的视角来治疗这种严重的疾病。” 1
小细胞肺癌是肺癌的两种主要类型之一，约占全部肺癌的10%-15%4。作为一种侵袭性疾病，SCLC的症状在进展至晚期之前通常难以被发现2。在美国，2018年预计将有约2.7万例新发病例5。从诊断时开始计算，广泛期或IV期SCLC的5年生存率仅为2%6。
“小细胞肺癌是一种极具挑战性的疾病，特别是对于已接受过多种治疗方案的患者而言，因为这类患者大多在诊断后一年内复发7，” LUNGevity基金会主席Andrea Ferris表示：“对于长期经受小细胞肺癌困扰的患者，此次获批是一个重要的里程碑。它将激励患者继续进行深度治疗。而在此之前，在这一领域并没有其他任何获批治疗方案。”
获批基于CheckMate -032 研究
CheckMate-032是一项正在进行的I/II期多中心、多队列、开放标签的临床研究，共纳入245名含铂方案化疗进展后接受Opdivo®单药治疗的SCLC患者1，8。对其中109名接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的小细胞肺癌（SCLC）患者进行疗效评估1。在不考虑PD-L1表达的条件下，这些患者接受每两周静脉注射60分钟以上Opdivo®3 mg/kg1，治疗直至疾病进展或发生不可耐受的毒性。该试验排除患有自身免疫性疾病者，需使用全身免疫抑制剂用药状况者，有症状的间质性肺病者，或未经治疗的脑转移患者1。脑转移经治疗后稳定患者可纳入1。
首次肿瘤评估在第一次注射后6周进行，之后的评估在首轮24周中每6周一次，24周之后每12周一次1。主要研究终点为客观缓解率（ORR），其次为中位持续应答时间（DOR），由盲态独立审查中心（BICR）评估1。在CheckMate-032研究中，接受Opdivo®治疗患者的中位持续应答时间为1个月（范围0-44.2个月）1。17%的患者接受Opdivo®超过6个月，9%的患者超过1年。1
CheckMate -032试验的安全性研究
入组的245名含铂方案化疗后进展的SCLC患者均进行了安全性评估1。至少2%患者出现严重不良反应，其中最常见的是：肺炎，呼吸困难，胸腔积液和脱水1。最常见不良反应（至少有20%患者报告）为：疲劳（45%），食欲下降（27%），肌肉骨骼疼痛（25%），呼吸困难（22%），恶心（22%），腹泻（21%），便秘（20%）和咳嗽（20%）1，9。
百时美施贵宝与免疫肿瘤(I-O)：推进肿瘤研究的发展
在百时美施贵宝，一切以患者为中心是我们行事的宗旨。未来，我们致力于通过研究和开发包括免疫肿瘤（I-O）治疗药物在内的革命性药物来帮助难治癌症患者提升潜在的治疗效果。
凭借广泛的在研化合物和已获批的产品，我们引领着对肿瘤细胞和免疫系统通路全面的科学认知。我们致力于通过差异化的临床研究聚焦广泛的患者群体，目前已有针对不同免疫系统通路的近20种分子进入临床研发阶段，涉及超过50种肿瘤类型。深厚的专业知识和创新的临床试验设计使我们引领了I-O与I-O、I-O与化疗、I-O与靶向治疗以及I-O与放疗联合在多种肿瘤领域的治疗，并有望带来亟需的新一代治疗方法。我们还将继续进行开创性的研究，加深对免疫生物标志物作用的了解，并深入理解如何用患者的肿瘤生物学特性指导整个治疗过程中的治疗决策。
要实现我们的承诺，让更多患者受益于I-O治疗，除自身的不断创新外，还需要与业内的专家紧密合作。百时美施贵宝与学术界、政府、利益相关方以及生物技术公司一起努力，以期实现一个共同的目标：在临床实践中提供新的治疗方案。
百时美施贵宝在中国的免疫肿瘤(I-O)研究
在中国，百时美施贵宝是第一个开展免疫肿瘤（I-O）临床研究的公司，肺癌免疫肿瘤（I-O）临床研究是其中规模最大的研究项目。除肺癌以外，在其他迫切且未被满足的治疗领域，百时美施贵宝也正在开展多项III期I-O临床研究，覆盖包括肝癌、胃癌、食管癌等在内的多个瘤种。我们将继续在中国探索新的I-O治疗药物领域，以期在未来为患者提供潜在的联合治疗方案，在多个瘤种帮助患者抗击癌症。
参考文献
1.Opdivo Prescribing Information. Opdivo U.S. Product Information. Last Updated： August 2018. Princeton， NJ： Bristol-Myers Squibb Company.
2.National Cancer Institute. Small Cell Lung Cancer Treatment. Lung Cancer. https：//www.cancer.gov/types/lung/hp/small-cell-lung-treatment-pdq. Updated April 20， 2018. Accessed May 30， 2018.
3.Data on file. NIVO 403. Princeton， NJ： Bristol-Myers Squibb.
4.American Cancer Society. Key Statistics About Small Cell Lung Cancer. https：//www.cancer.org/cancer/small-cell-lung-cancer/about/key-statistics.html. Revised January 4， 2018. Accessed May 30， 2018.
5.Decision Resources Group Epidemiology Data. Burlington， MA： Decision Resources Group.
6.American Cancer Society. Small Cell Lung Cancer Survival Rates， by Stage. https：//www.cancer.org/cancer/small-cell-lung-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html. Accessed May 30， 2018.
7.Pietanza C， Byers L， Minna J， et al. Small Cell Lung Cancer： Will Recent Progress Lead
to Improved Outcomes？ Clin Cancer Res. 2015；21(10)：2244-2255.
8.ClinicalTrials.gov. A Study of Nivolumab by Itself or Nivolumab Combined With Ipilimumab in Patients With Advanced or Metastatic Solid Tumors (CheckMate -032). https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01928394？term=NCT01928394&rank=1. Published August 23， 2013. Updated December 7， 2017. Accessed August 1， 2018.
9.Data on file. NIVO 414. Princeton， NJ： Bristol-Myers Squibb.
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中最常见的是：肺炎，呼吸困难，胸腔积液和脱水
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接受Opdivo?治疗患者的中位持续应答时间为1个月（范围0-44.2个月）1。17%的患者接受Opdivo?超过6个月，9%的患者超过1年。
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首次肿瘤评估在第一次注射后6周进行，之后的评估在首轮24周中每6周一次，24周之后每12周一次1。主要研究终点为客观缓解率（ORR），其次为中位持续应答时间（DOR），由盲态独立审查中心（BICR）评估1
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。在不考虑PD-L1表达的条件下，这些患者接受每两周静脉注射60分钟以上Opdivo?3mg/kg1，治疗直至疾病进展或发生不可耐受的毒性。该
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FDA曾授予Opdivo?用于接受过2种以上疗法后疾病进展SCLC患者的优先审评资格。
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Opdivo?使用的警告和注意事项主要为：免疫介导性肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌疾病、肾炎和肾功能障碍、皮疹、脑炎和其他免疫介导性副反应；输注反应；胚胎-胎儿毒性1。
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