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【盘点】2017年10月5日刊Blood研究精选

2017-10-19 作者:zhangfan   来源:MedSci原创 我要评论0
Tags: Blood  
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【1】封面文章--NOX-2驱动骨髓基质细胞线粒体放电支持急性髓系白血病细胞增长


近日来自东安格利亚大学的研究人员发现血液癌症不断成长的根源--癌细胞窃取健康的骨髓细胞能量以获得癌症转移和生长的营养原料。

研究人员发现健康的骨髓基质细胞使线粒体发电,而邻近的肿瘤细胞就可以依靠它们来"充电",支持急性髓系白血病的增长。研究首次发现了肿瘤微环境中细胞线粒体转移机制,癌细胞本身通过增加邻近的非癌细胞氧化应激来完成能量转移。在急性髓性白血病细胞膜中分离发现了一种酶,其负责创建显示线粒体转移发生的必要条件。研究人员证实酶驱动这种传输生成过氧化物,链接到健康的细胞中以获得癌细胞生长所必须的养分。研究发现通过抑制NOX-2可以显示减少急性髓性白血病患者的线粒体转移,抑制能量窃取过程,最终延缓癌症的增长。

【2】Moxetumomab Pasudotox治疗儿童难治性/复发ALL的I期研究


对于难治性/复发性急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿,开发新的治疗方案需要克服耐药性。Moxetumomab Pasudotox是重组抗CD22免疫毒素。

在多个医疗中心,进行I期临床试验,研究Moxetumomab Pasudotox用于儿童、青少年和成人ALL患者的最大耐受累积剂量(MTCD),并评估其安全性、疗效、药物代谢和免疫原性。

Moxetumomab Pasudotox 5-50ug/kg 两天一次(QOD) 30min内静滴,21天一疗程,在队列A和B中,一疗程用6次药;在队列C中,一疗程用10次药。队列B和C,应用地塞米松预防毛细血管渗漏综合征(CLS)。最常见的治疗相关的副作用是可逆性的体重增加,肝转氨酶升高和低蛋白血症。

两个接受6剂30ug/kg QOD的患者出现剂量限制性CLS。联合使用地塞米松可以预防进一步发生剂量限制性CLS。14个接受6剂50ug/kg QOD的患者中有6位患者超过最大耐受累积剂量时,出现溶血性尿毒症综合征(HUS)、血栓性微血管病(TMA)或HUS类似性事件。11位接受10剂40ug/kg的患者超过MTCD,其中2位发生HUS/TMA/HUS类似性事件。剂量水平6B(6剂50 μg/kg)被推荐作II期试验剂量。在47位可评估的患者中,可观察到32%的客观反应率,包括11例(23%)为综合完整反应,其中5例经流式细胞术确定最小残留病灶阴性。

研究数据表明Moxetumomab pasudotox的安全性可被调控管理,其对难治性/复发性ALL儿童患者有一定疗效。

【3】抑制HDAC6可上调CD20水平,并增强抗CD20单克隆抗体的疗效


单克隆抗体的靶点CD20的表达下调,会导致临床上采用抗CD20为基础的治疗方案效果降低。CD20编码基因(MS4A1)的表观调控被认为是抗CD20抗体疗效减退的机制,并经非选择性组蛋白脱乙酰化酶抑制剂(HDACi)证实。鉴于广谱HDACi会增加副作用,鉴定参与CD20调节的特定HDAC亚型显得至关重要。

本研究中,研究人员首次证实HDAC6在调控CD20水平中的作用。研究显示抑制HDAC6的活性可以显着提高B细胞肿瘤细胞系和原代恶性细胞的CD20的水平。运用药理学和基因方法,研究人员证明抑制HDAC6可增强体外抗CD20单克隆抗体的效果,并可延长利妥昔单抗治疗的小鼠的存活期。

机制上,研究人员证明HDAC6是在非MS4A1基因转录水平上影响CD20蛋白的合成。此外,抑制HDAC6后,CD20 mRNA的翻译水平显着增强,表明HDAC6还在CD20转录后水平发挥调控作用。

总之,研究结果表明HDAC6抑制可用于辅助抗CD20单克隆抗体疗法,为HDAC6抑制剂的临床应用开辟一条新的道路。

【4】符合中性进化论的多发性骨髓瘤预后差


中性进化论这一学说认为多数或绝大多数突变都是中性的,即无所谓有利或有害,因此对于这些中性突变不会发生自然选择与适者生存的情况。生物的进化主要是中性突变在自然群体中进行随机的"遗传漂变"的结果。

近期研究表明癌症的进化史对预测临床前景至关重要。为了解多发性骨髓瘤(MM)的克隆动力学,以及其对患者预后的潜在影响,研究人员对英国一III期临床试验的333位骨髓瘤XI患者和CoMMpass研究的434位患者的全基因组测序肿瘤数据进行分析,所有患者均接受过免疫调节疗法(IMiD)。

通过分析肿瘤中突变等位基因的频数分布,研究人员找到17-20%的MM是属于中性进化动力学。这些肿瘤与非集成性治疗的患者存活期短相关,并与患者对微环境调节IMiD药物的治疗效果降低相一致。

研究结果表明MM的进化史或许可以用于预测患者预后以及指导个性化治疗。

【5】多毛细胞白血病基因组分析发现新的复发性基因突变


经典的多毛细胞白血病(cHCL)的特点是BRAFV600E突变的频率100%,不过约30%的突变型多毛细胞白血病(vHCLs)存在MAP2K1突变,但伴随BRAFV600E和MAP2K1突变的复发性遗传改变尚未被完全阐述。近日研究人员对53名cHCL以及8名vHCL患者进行了深度靶突变与拷贝数分析。研究发现除BRAFV600E 之外,最常见的cHCL突变为染色体7q杂合子丢失,使cHCL患者进一步细化为半合子和杂合子BRAFV600E突变,此外分别有15%的 cHCL以及25%的vHCL患者存在经常失活性KMT2C突变,13%的vHCL存在CCND3预测激活突变和剪接因子U2AF1功能突变。维罗非尼耐药的cHCL患者中分离得到新的,与耐药性相关的IRS1功能获得突变和NF1,NF2功能缺失突变。



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