年终盘点：2016阿尔兹海默病相关研究进展
2016-12-24 MedSci MedSci原创
2016就要结束，梅斯医学小编在这里为大家盘点了“2016阿尔兹海默病相关研究进展”与大家分享学习。【1】Nature：诺奖得主又一重大发现——阿尔兹海默症患者“消失”的记忆或可恢复！在阿尔兹海默氏症早期阶段，患者通常并不会记起最近所经历的事情，然而刊登在国际杂志Nature上的一项研究论文中，诺奖得主、Susumu Tonegawa教授和他的来自MIT的科学家同伴们表示，这些记忆仍然储存在大
2016就要结束，梅斯医学小编在这里为大家盘点了“2016阿尔兹海默病相关研究进展”与大家分享学习。
【1】Nature：诺奖得主又一重大发现——阿尔兹海默症患者“消失”的记忆或可恢复！
在阿尔兹海默氏症早期阶段，患者通常并不会记起最近所经历的事情，然而刊登在国际杂志Nature上的一项研究论文中，诺奖得主、Susumu Tonegawa教授和他的来自MIT的科学家同伴们表示，这些记忆仍然储存在大脑中，只是患者没有获取的方法而已。
研究者表示，患早期阿尔兹海默氏症的小鼠通常会和正常小鼠一样形成新型记忆，但却在一段时间之后不能回忆这些事情，此外，研究者利用光遗传学人工刺激小鼠大脑中的记忆，结果表明，这些记忆在帮助之下依然可以被提取出来；尽管目前光遗传学并不能用于人类机体，但本文研究为开发新型疗法来逆转阿尔兹海默氏症患者大脑中的记忆缺失症状提供了新的思路。
Susumu Tonegawa教授说道，即使记忆看似消失了，但实际上它依然存在着，而目前的问题是如何对这些记忆进行检索找回；尽管在自然线索的提示下小鼠依然不能回忆起所经历的事件，但这些记忆始终是存在的。为了证明这种说法，早在2012年，研究者就利用光敏蛋白—紫红质通道蛋白对小鼠大脑中和恐惧记忆相关的记忆痕迹细胞进行标记；当这些被标记的记忆痕迹细胞被光所激活后，正常小鼠就会回忆起这组细胞所编码产生的记忆，同样地，当研究者将阿尔兹海默氏症小鼠置于小鼠此前并未见过的暗箱中，同时激活小鼠机体中编码恐惧经历的痕迹蛋白，此时小鼠就会迅速表现出害怕的感觉。
正常情况下，当记忆产生时，记忆痕迹细胞就会同新生长的树突棘中的记忆相一致，但这种现象或许并不会在阿尔兹海默氏症小鼠机体中发生，这就表明记忆痕迹细胞并不会接受来自大脑内嗅皮层中输入的感知信息；当将小鼠再次置于暗箱中时，自然的线索就会再度激活记忆产生。
研究者想通过刺激内嗅皮层和海马体之间的新型连接来诱导“失去”记忆的长期激活，为了达到这一目的，他们利用光来刺激内嗅皮层细胞，这些细胞可以流入海马体痕迹细胞从而编码恐惧记忆，三小时后研究人员就开始对小鼠进行检测，结果显示，当将小鼠置于最初的暗箱中时，它们就可以检索到失去的记忆，同时其大脑中的痕迹细胞将存在多种树突棘结构。（文章详见--Nature：诺奖得主又一重大发现——阿尔兹海默症患者“消失”的记忆或可恢复！）
【2】Plos One：传统益智中药制远志及其单体化合物远志皂苷B能改善阿尔兹海默病
国际学术期刊Plos One在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所裴钢研究组的最新研究成果“Traditional Chinese nootropic medicine Radix Polygalae and its active constituent Onjisaponin B reduce β-amyloid production and improve cognitive impairments”，该工作发现传统益智中药制远志及其单体化合物远志皂苷B可以改善阿尔兹海默病。
传统中药历来用于防治认知功能障碍，近年来，随着对阿尔兹海默病研究的深入，中药及其提取物预防和治疗阿尔兹海默病的作用也日益受到重视。传统中药不仅看重疾病的症状是否缓解，更关注于恢复和维持体内平衡，且中药的治疗理论正是多靶点、多途径协同作用，这种策略和现代多靶点治疗复杂疾病的原理不谋而合。我们实验室的前期工作表明，聪明汤（SS，由制远志、石菖蒲、茯神三味药组成）可以有效缓解AD，我们的研究工作就基于此开展。制远志由远志科远志目远志属植物远志的根去木心后经甘草炮制后得到，据《神农本草经》记载具有咳逆伤中，补不足，除邪气，利九窍，益智慧，耳目聪明，不忘，强志倍力等功能。
在裴钢研究员和赵简教授的指导下，以及暨南大学姚新生院士和于洋副教授的通力合作下，博士研究生李晓行等发现制远志组分RAPO-1-3以及单体化合物远志皂苷B对于阿尔兹海默病模型小鼠有一定治疗效果。在APP/PS1转基因小鼠模型上进行连续3个月的口服给药后，制远志组分RAPO-1-3以及单体化合物远志皂苷B改善了APP/PS1转基因小鼠的认知缺陷，降低了APP/PS1转基因小鼠脑中的β-amyloid水平和β-amyloid组成的淀粉样蛋白斑。进一步的机理研究表明，制远志组分RAPO-1-3以及单体化合物远志皂苷B可以通过促进APP降解、干扰BACE1/PS1的相互作用从而减少β-amyloid的生成。综上所述，制远志以及单体化合物远志皂苷B对于阿尔兹海默病有一定的治疗效果，该研究对阿尔兹海默病这项复杂疾病提供了新的治疗策略。
该项工作是由生化细胞所、暨南大学等多个研究组紧密合作、共同完成的，并获得了国家自然科学基金委、卫生部和上海市自然科学基金委的经费支持。（文章详见--Plos One：传统益智中药制远志及其单体化合物远志皂苷B能改善阿尔兹海默病）
【3】Neurology：脑力活动可能并不能延缓阿尔兹海默症进程
据发表于Neurology的一项新的研究表明，身体运动和脑力活动有助于延缓机体认知功能的下降。然而，大多数阿尔兹海默症患者其潜在的脑变化似乎并没有受到影响。
该研究旨在研究年龄、性别，APOE4基因型，和生活方式（教育/职业，中年人的认知活动，以及中年时期的体力活动）对阿尔茨海默病（AD）的生物标志物的影响。研究人员将梅奥诊所老龄化研究参与者作为研究对象，共纳入了393人，均未患有老年痴呆症（340名临床上正常，53名轻度认知障碍，年龄＞70岁）。评估参与者的认知和活动水平，且至少使用2次影像生物标志物。研究人员将参与者被分为两组-高学历组（≥14年）和低学历组（＜14年）。对于整个研究队列及这两个教育阶层，研究人员建立了线性混合模型来探究预测因子对每种生物标志物的影响结果。
结果发现，年龄与淀粉样蛋白和神经退行性变有关；ApoE4的状态似乎只影响淀粉样蛋白和FDG的轨迹，但并不会影响海马区的体积。高学历组，携带APOE4基因的参与者，中年时期高认知活性与较少的淀粉样蛋白有关。整个研究队列中， ApoE4的状态与较低的FDG摄入量有关，教育程度较低组也是如此，但是教育程度较高组却并非如此。
生活方式的丰富度对阿尔兹海默症患者大脑中的生物标志物影响较小。携带APOE4基因的参与者，知识丰富（高学历、中年时期高认知活性）者其淀粉样蛋白的沉积量较小。不同的教育水平或可用来解释不同研究出现矛盾的研究结果的原因。（文章详见--Neurology：脑力活动可能并不能延缓阿尔兹海默症进程）
【4】FAN：首次发现益生菌或可改善阿尔兹海默氏症患者大脑的认知功能！
日前，一项刊登在国际杂志Frontiers in Aging Neuroscience上的研究报告中，来自伊斯兰阿萨德大学等机构的研究人员通过研究首次发现，益生菌能够改善人类大脑的认知功能，在最新的临床试验中，科学家们通过研究发现，在为期12周的研究中，每日单一剂量的乳酸菌和双歧杆菌或许能够明显改善在细微精神状态检查（MMSE）老年阿尔兹海默氏症患者的评分情况，MMSE是一种认知损伤的标准测试方法。
这项研究中，研究人员进行了一项随机、双盲临床对照试验，他们共招募了年龄在60至95岁之间的的52名患阿尔兹海默氏症的男性和女性，其中一半患者每日摄入200 ml富含四种益生菌的牛奶，而另外一半研究对象则摄入不含益生菌的牛奶，这四种益生菌分别是嗜酸乳杆菌、乳酸菌、酵母菌和双岐杆菌（每种细菌大约都有4000亿个细菌）。
在研究开始和结束时，研究人员对参与者的血液样本进行生化分析，同时利用MMSE调查问卷对参与者进行认知功能测试，其中包括一些任务，让参与者写出当前的日期、从100开始逐一减7倒数、说出物体的名称、重复语句以及对图片进行复制；在整个研究过程中，在接受益生菌的研究组中，参与者的MMSE调查问卷得分明显升高了，即从8.7分增加到了10.6分，但对照组中个体的得分则从8.5分降低到了8.0分，尽管有益菌治疗组中得分增加并不明显，而且所有的患者依然保持着认识损伤的状况，但本文的研究结果非常重要，因为研究者首次发现，益生菌能够改善个体的认知功能，当然在后期研究中，研究者还需要招募更多患者进行更长时间的研究，而且这对于检测益生菌是否能够带来长期效益也非常关键。
最后研究者说道，本文研究非常有意思而且很重要，因为其帮助我们阐明了胃肠道微生物组组分在神经功能中的重要角色，而且通过本文研究我们还发现益生菌能够明显改善人类大脑的认知功能，尤其是对于阿尔兹海默氏症患者尤为明显。（文章详见--FAN：首次发现益生菌或可改善阿尔兹海默氏症患者大脑的认知功能！）
【5】Neurology：显性遗传阿尔兹海默病的癫痫发作致病基因
为了评估大型French队列中常染色体显性早发型阿尔兹海默病(ADEOAD)的癫痫发作次数和可能的诱发突变原因。
在法国进行了全国性的多中心研究， ADEOAD患者携带 PSEN1, PSEN2, APP致病性基因突变，或APP基因重复，最少随访时间5年，系统的记录临床、EEG和影像数据。
试验包含77个家族的132例患者：94人携带 PSEN1基因突变(MCs)，16人携带APP基因重复，15 人携带 APP及MCs突变( APP MCs)，7人携带 PSEN2 MCs突变。中位随访8.4年(5-25年)，癫痫发作的频率为47.7%。5年随访后，使用Cox模型分析，携带基因突变的癫痫发作比例分别为，PSEN1组 19.1% (10.8%-26.7%) ；PSEN 228.6% (0%-55.3%)，APP重复 31.2% (4.3%-50.6%) 。APP基因重复携带者的癫痫风险较APP MCs突变组 (风险比 [HR] = 5.55 [95% CI1.87-16.44])和PSEN1 MCs 突变组(HR = 4.46 [2.11-9.44])显著增加。所有PSEN1突变，含有亲水性蛋白结构域 I，跨膜结构域 II (TM-II), TM-III, TM-IV, 和TM-VII的患者较含有其他结构域的患者癫痫发作风险显著增加 (HR = 4.53 [1.93-10.65], p = 0.0005)。
结论：癫痫是ADEOAD患者的常见特征。在这类人群中，APP 基因重复突变较其他突变类型癫痫发作风险显著增加。 PSEN1突变中，5种特殊结构域与更高的癫痫风险显著相关，表明致病突变与癫痫存在特定关联。（文章详见--Neurology：显性遗传阿尔兹海默病的癫痫发作致病基因）
【6】Neurology：阿尔兹海默症或可18岁就进行风险预测？
近期，来自于麻省总医院Elizabeth C. Mormino及其团队研发出一种遗传风险评估体系有望能用于预测18岁健康人患阿尔兹海默症（AD）的风险。相关研究成果发表于《Neurology》期刊。
虽然对于AD的致病机理还未有统一定论，但是已有多篇学术文章揭示了涉及其中的突变基因，例如APOE基因。迄今为止，除了APOE，共有21个易感基因被证实与阿尔兹海默症有关。为了预测AD患病风险，研究人员创建了一个基于这些基因的评估体系。
他们选取166名痴呆症患者和1026名健康成年人（平均年龄75）作为研究对象，分析他们的基因组数据，通过筛查他们是否含有上述突变基因对其进行打分。研究团队还对受试对象的临床症状进行了评估，包括认知能力、记忆力、海马体积等。
此外，研究人员将这一多基因风险评估体系应用于1322名健康成年人（年龄18—35岁），并记录了他们大脑海马体积，以此确定两者之间是否存在关联。
结果发现，无论患病与否，对于老年人而言，多基因风险评估得分高预示着记忆力差、海马体积小。研究人员推测，这一评估指标可能与AD临床病症有关联。3年研究期间，有194名老年人的认知能力达到评估基线，15名老年人出现轻度认知障碍，而原先就患有轻度认知障碍的332名老年人中有143位病情发展至阿尔兹海默症。
而基于年轻人的分析结果显示，多基因风险评分高同样预示着海马体积缩减。这一发现表明，AD并不是特定发生于老年时期的疾病，也可能在成年初期就已经“埋下伏笔”。
总结：关于阿尔兹海默症的患病风险能够在其临床病症出现之前就进行预测，哪怕是年轻的时候。当然，研究人员强调，这一份研究受试对象有限，还需要投入更大规模的研究。不过，他们认为，这些结果有利于更好的预测阿尔兹海默症的患病概率，从而起到及早预防和诊断的作用。（文章详见--Neurology：阿尔兹海默症或可18岁就进行风险预测？）
【7】重大突破！科学家发现大麻或有望治疗阿尔兹海默氏症
发表于国际杂志Aging and Mechanisms of Disease上的一项研究论文中，来自索尔克研究所的研究人员通过研究发现初步证据，即大麻中的四氢大麻酚（THC）和其它化合物可以促进β淀粉样蛋白从细胞中移除，β淀粉样蛋白是和阿尔兹海默氏症相关的一种毒性蛋白。尽管这项研究实在实验室生长的神经元中进行的，但其为开发治疗阿尔兹海默氏症的新型疗法提供了新的线索。
研究者David Schubert教授说道，尽管有研究表明大麻酚可以帮助抵御阿尔兹海默氏症的症状，但我们认为研究首次阐明了大麻酚不仅可以影响炎症，而且还可以影响β淀粉样蛋白在神经细胞中的积累。阿尔兹海默氏症是一种进行性的大脑障碍，其会导致个体记忆缺失，并且严重损伤个体进行日常生活的能力；据美国国立卫生研究院数据显示，该疾病在美国影响着超过500万人的健康，而且会直接引发患者死亡。
长期以来科学家们并不清楚在个体出现阿尔兹海默氏症症状及斑块出现之前β淀粉样蛋白如何在老化的大脑神经细胞中积累，β淀粉样蛋白是神经细胞中沉积斑块的主要组分，但其所扮演的精确角色以及所形成斑块的过程研究者并不清楚。文章中，研究者对神经细胞进行修饰使其产生高水平的β淀粉样蛋白来模拟阿尔兹海默氏症的发病情况。
研究者发现，高水平的β淀粉样蛋白和细胞炎症及高比例的神经死亡直接相关，当将细胞暴露于四氢大麻酚中时可以减少淀粉样蛋白的水平并且消除因该蛋白引发的神经细胞炎性反应，从而使得神经细胞继续存活下去。研究者Antonio Currais认为，大脑内部的炎症是阿尔兹海默氏症患者大脑损伤的主要原因，我们猜测这种反应来源于大脑中类似免疫的细胞，而不是神经细胞本身。
大脑细胞中有着名为受体的开关，其可以被内源性大麻素所激活，体力活动往往会产生内源性大麻素，有研究表明锻炼也可以帮助减缓阿尔兹海默氏症的进展。在另一项研究中，研究者发现一种阿尔兹海默氏症候选药物J147同样也可以移除神经细胞中的β淀粉样蛋白并且降低神经细胞和大脑中的炎性反应，对J147的研究也可以帮助科学家们阐明内源性大麻素移除阿尔兹海默氏症患者大脑中β淀粉样蛋白及炎症的角色。（文章详见--重大突破！科学家发现大麻或有望治疗阿尔兹海默氏症）
【8】JAD：阿尔兹海默氏症血液检测获重大突破
近日，一项刊登在Journal of Alzheimer's Disease杂志上的研究报告中，来自卡迪夫大学等机构的研究者通过研究在开发诊断初期阿尔兹海默氏症的血液检测技术上取得了突破性的进展。该项研究由阿尔兹海默氏症协会提供资助。
文章中，研究人员对292名有早期记忆缺失迹象的个体的血液标本进行了研究，结果发现了一系列预测疾病的生物标志物，这些标志物或可帮助预测特定个体患阿尔兹海默氏症的风险。Paul Morgan教授说道，我们的研究证明了，我们有可能预测那些有轻度记忆问题的个体是否会在接下来的岁月里患阿尔兹海默氏症，当然我们也希望基于当前的研究来开发出新型简便的血液检测技术，从而更好地预测轻度记忆缺失或损伤的个体患阿尔兹海默氏症的可能性。
研究者对来出现常见记忆缺失症状的个体机体中的血液样本进行分析，测定了大量蛋白质的水平，这些蛋白质属于机体免疫系统的一部分，其可以驱动炎性发生，并且参与多种脑部疾病的发生。一年后当再次对这些个体进行评估时，大约有四分之一的个体发展成了阿尔兹海默氏症，同时相比未发展成为阿尔兹海默氏症的个体而言，这些患者机体血液中测定的三种蛋白质的水平也发生了明显的差异。
研究者Morgan补充道，阿尔兹海默氏症在英国影响着大约52万人的健康，而且患者的数量还在不断持续增长中，因此对于我们而言寻找新型方法尽可能早地诊断出阿尔兹海默氏症患者显得非常重要，而且这也将帮助我们在患者出现不可逆损伤之前开发出新型的治疗方法。（文章详见--JAD：阿尔兹海默氏症血液检测获重大突破）
【9】Brain：阻断炎症或改善阿尔兹海默氏症患者记忆
发表在杂志Brain上的一项研究论文中，来自加利福尼亚大学的研究人员通过研究，利用一种治疗癌症的化合物减缓了机体大脑对特殊β淀粉样蛋白斑块的反应，而β淀粉样蛋白斑块是阿尔兹海默氏症发病的标志。文章中研究者发现，“冲掉”对β淀粉样蛋白斑块产生反应的大量炎性细胞或许可以帮助恢复检测小鼠的记忆功能。
文章中，研究者对小鼠机体的小神经胶质细胞进行研究，在神经变性疾病中该细胞会促进大脑神经元和记忆的缺失；研究者Green教授说道，我们发现炎性在阿尔兹海默氏症相关的记忆和认知缺失中扮演着重要作用，此前我们已经成功地消除了因β淀粉样蛋白而引发的小神经胶质细胞水平的增加，后期还需要深入研究来理解阿尔兹海默氏症患者机体中β淀粉样蛋白、炎性及神经变性之间的关联。
研究者利用一种名为pexidartinib（PLX3397）的小分子抑制性化合物来治疗阿尔兹海默氏症小鼠模型，pexidartinib目前被用于2期肿瘤研究以及3期临床试验来治疗关节的良性肿瘤。该抑制剂可以通过选择性阻断小神经胶质细胞表面受体的信号来发挥作用，即集落刺激因子1受体，该受体对于小神经胶质细胞的生存和增殖以应对多种刺激非常重要，当然包括β淀粉样蛋白。同时研究者还发现pexidartinib治疗的小鼠神经元死亡减少了，并且记忆和认知功能都发生了明显的改善，同时其大脑中的树突棘(dendritic spines)也再生开始帮助大脑神经元进行交流。
本文研究也告诉研究者这些小胶质神经细胞或许可以引发某些疾病过程，从而为以这类细胞为靶点来开发特殊潜在药物提供思路和希望。（文章详见--Brain：阻断炎症或改善阿尔兹海默氏症患者记忆）
【10】Dev Cell：癌细胞也会患阿尔兹海默氏症！或点亮癌症新疗法
近日，来自迈阿密大学米勒医学院的研究人员通过研究发现，在癌症进展及转移过程中扮演重要角色的特定蛋白质能够在休眠的癌细胞中以淀粉样体（Amyloid bodies）的形式储存，一旦淀粉样体分解，癌细胞就会再度活化，相关研究刊登于国际杂志Developmental Cell上。
淀粉样体被认为在神经性疾病的发生过程中扮演着重要角色，比如阿尔兹海默氏症和帕金森疾病等，但淀粉样体在癌症进展中的作用目前研究者并不清楚，本文研究发现就为研究人员从神经科学研究转移到肿瘤生物学研究上提供了新的思路，也为开发治疗多种癌症的新型疗法提供新的思路。
研究者Stephen Lee博士指出，蛋白淀粉样状态的组织和人类的神经性疾病存在着直接的关联，本文中我们发现，大量这种特殊类型的蛋白质以淀粉样体的形式储存于休眠状态的癌细胞中，热激的分子伴侣途径能够分解淀粉样体并且促进休眠的癌细胞活化，从而加速癌细胞攻击机体的特性。
研究人员发现，核糖体基因间的非编码RNA能够调节癌细胞中淀粉样蛋白形成的过程，从而帮助研究者寻找新型药物疗法的靶点；如果我们能够阻断癌细胞中淀粉样体的分解，那么我们或许就能够维持使得癌细胞处于休眠状态，此外，研究者们或许还能够通过促进癌细胞储存淀粉样体将活化的癌细胞转化成为休眠状态的癌细胞。
在细胞外压力延长过程中，淀粉样化的过程能够使得细胞维持活力，从而就阐明了该过程非毒性和保护性，而这不仅仅是在癌细胞中是这样的。研究者Lee说道，遵循这种方法，我们或许并不必须除掉机体中的癌细胞，我们可以让其保持休眠状态，永远不被活化。研究者对此非常乐观，他认为或许能够开发一种治疗癌症的新型疗法，目前市场上有很多药物能够治疗癌症，而且也有很多药物正在研究阶段，这些药物都能够靶向作用核糖体基因间的非编码RNA以及热激分子伴侣通路。（文章详见--Dev Cell：癌细胞也会患阿尔兹海默氏症！或点亮癌症新疗法）
小提示：本篇资讯需要登录阅读，点击跳转登录
版权声明：
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料，版权均属于梅斯医学所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章，或“梅斯号”自媒体发布的文章，仅系出于传递更多信息之目的，本站仅负责审核内容合规，其内容不代表本站立场，本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
在此留言
#相关研究#
22
不错，收获蛮多，值得学习
48
研究进展，综述类的~
67
#研究进展#
28
#阿尔兹海默#
22
#年终盘点#
31