IASLC WCLC 2017：听老周讲故事：当SCLC遇上免疫治疗
2017-10-20 叶译楚 中国医学论坛报今日肿瘤
小细胞肺癌（SCLC）是一种攻击性神经内分泌肿瘤，约占肺癌发病的10%~15%。作为一种致命性疾病，其病程进展迅速，患者预后很差。尽管在临床中50%~80%的SCLC患者对化疗敏感，但却常常不可避免地在6个月时复发，这种情况在广泛型（ES）SCLC中尤甚。对于一线化疗治疗后疾病复发的SCLC，临床的选择极为有限，且数十年来毫无改善。如何解决SCLC患者一线化疗的疾病快速复发？如何延长标准化疗的标准
特邀报告者：周彩存
小细胞肺癌（SCLC）是一种攻击性神经内分泌肿瘤，约占肺癌发病的10%~15%。作为一种致命性疾病，其病程进展迅速，患者预后很差。尽管在临床中50%~80%的SCLC患者对化疗敏感，但却常常不可避免地在6个月时复发，这种情况在广泛型（ES）SCLC中尤甚。对于一线化疗治疗后疾病复发的SCLC，临床的选择极为有限，且数十年来毫无改善。如何解决SCLC患者一线化疗的疾病快速复发？如何延长标准化疗的标准的有效期？ 二线治疗后如何改善患者预后？ 这些都是临床亟待解决的问题。
免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（ICI）——细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）单抗、程序性死亡受体-1（PD-1）单抗、程序性死亡受体配体-1（PD-L1）单抗，在多种肿瘤的治疗中取得了重大突破，我们期望，在其他瘤种中持久的临床反应也能出现在SCLC中。
对于SCLC而言，其体细胞突变频率高，且肿瘤本身及癌旁触发的免疫性疾病（例如 Lambert Eaton肌无力等）发生率达10%左右。这些均提示，SCLC可能对免疫治疗产生反应。基于这一推断，几项临床试验随之设计开展。考虑到一线化疗治疗SCLC的高客观缓解率（ORR），目前ICI治疗在研究中主要应用于：① 将ICI整合入标准化疗作为一线治疗或维持治疗；② ICI单药（nivolumab / ipilimumab / atezolizumab）/联合化疗/多类ICI联合作为二线或二线以上的治疗。
总结起来，ICI的应用可以细分为以下几个方案：① Ipilimumab + 化疗；② PD-1/PD-L1单抗单药或联合化疗；③ CTLA-4单抗 + PD-1/PD-L1单抗 ± 化疗。其中，ipilimumab联合化疗的Ⅲ期结果令人沮丧，目前研究已将方案中的CTLA-4单抗ipilimumab替换成为PD-1单抗。事实上，PD-1单抗单药或PD-1单抗联合CTLA-4单抗似乎是更优希望的方案。
在2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项II期研究显示，对于初诊SCLC患者，pembrolizumab作为维持治疗并不能改善患者的无进展生存（PFS）（中位PFS期为1.4个月）。但这项研究的探索性分析表明，在肿瘤基质表面PD-L1表达阳性的患者，预后显着更加（更长的PFS期：5.5个月对1.3个月，更长的OS期：10.1个月对7.2个月）。正在进行的多项研究将会为该药（pembrolizumab）对于SCLC是否有效提供答案，对于pembrolizumab + 化疗在一线治疗（Keynote011研究），以及二线或二线以上治疗的的疗效和安全性，都将通过这些研究得以揭示。
另外，一项将nivolumab单药与化疗比较，治疗复发SCLC的Ⅲ期研究（Checkmate 331）正在进行，孰优孰劣，让我们拭目以待。评估atezolizumab联合卡铂/依托泊苷一线治疗ES-SCLC的I / III研究（IMPOWER 133）也正在进行，希望研究结果能为临床提供新治疗选择。而在PD-1单抗与CTLA-4单抗联合方面，Checkmate 032研究公布了nivolumab单药或联合ipilimumab治疗经过一线或多线治疗失败后疾病复发SCLC的疗效。结果显示，无论是nivolumab单药还是nivolumab联合ipilimumab，都显示除了令人欣喜的抗肿瘤活性、持久的反应和可控的安全性。这些数据使得美国国立癌症综合网络（NCCN）将nivolumab单药以及nivolumab联合ipilimumab纳入SCLC二线治疗指南。在2017年ASCO年会中公布的Checkmate 032研究的更新数据显示，随着随访时间的延长，更多喜人数据得以揭示，nivolumab单药以及nivolumab联合ipilimumab的2年OS率达到了14％和26％。基于这一结果，启动了一项评估nivolumab单药、nivolumab联合ipilimumab和安慰剂作为ES-SCLC中的维持治疗疗效的Ⅲ期研究（Checkmate451），以及一项评估这一方案在LS-SCLC中疗效的Ⅱ期研究（STIMULI）。同时，一项评估tremelimumab + durvalumab ± 放疗的Ⅱ期研究也正在进行。相信在不久的将来，会有更多的数据涌现。
然而，对于SCLC的免疫治疗，仍有很多问题悬而未决。SCLC的免疫微环境与其他肿瘤不同，SCLC虽然具有高突变负荷，但SCLC细胞PD-L1表达水平低。在Checkmate032中，没有观察到肿瘤PD-L1表达与临床益处之间有任何显着关联。 但是，在基质表面中PD-L1表达阳性的患者，的确在II期试验中观察到更好的PFS和OS。PD-L1表达的预测价值可能不如SCLC周围的免疫细胞。因此，探索SCLC独特的免疫微环境，找到能够准确预测免疫治疗疗效的生物标记物非常重要。与此同时，免疫治疗的毒性不能低估，尤其对于免疫治疗相关的毒性事件，应该保持警惕。临床上，如何平衡免疫治疗的疗效与毒性值得探索。
周彩存教授
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任
中国临床肿瘤学常务理事
中国医促会胸部肿瘤分会主任委员
中国医师协会肿瘤分会常务委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会主任委员
上海市抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
上海市医学会肿瘤学会副主任委员
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学习了.获益匪浅!感谢分享
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