2018 SIMOS:HER2专场:PH双靶向治疗引领HER2阳性肿瘤治疗变革

2018-10-29 佚名 肿瘤资讯

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会2018年会暨第一届上海国际肿瘤内科学论坛在上海成功召开。本次会议议程设计别出心裁,根据不同治疗靶点设计会议专场,内容丰富详实,覆盖了当下抗肿瘤治疗的热点问题。“HER2专场”是本次会议的第一个专场,特邀国内外具有影响力的专家进行主题演讲,介绍乳腺癌和胃癌抗HER2治疗的应用和思考。

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会2018年会暨第一届上海国际肿瘤内科学论坛在上海成功召开。本次会议议程设计别出心裁,根据不同治疗靶点设计会议专场,内容丰富详实,覆盖了当下抗肿瘤治疗的热点问题。“HER2专场”是本次会议的第一个专场,特邀国内外具有影响力的专家进行主题演讲,介绍乳腺癌癌抗HER2治疗的应用和思考。

本专场由江泽飞教授、冯继锋教授担任大会主席,特邀王永胜教授、Sibylle Loibl教授和徐瑞华教授分别从“双靶未来-HER2阳性乳腺癌治愈之路”、“HER2+转移性乳腺癌治疗的研究进展”和“HER2阳性癌治疗规范及挑战”3个主题展开,以下带来学术部分精彩回顾。

双靶未来-HER2阳性乳腺癌治愈之路  讲者:山东省肿瘤医院 王永胜教授

曲妥珠单抗改变HER2阳性乳腺癌患者预后,使HER2+早期乳腺癌患者获得治愈,达到10年以上无病生存期。但HERA研究和BCIRG006研究证实,仍有近25-30%的患者会在10年内复发。

我们该如何筛选高复发风险患者,调整治疗方案,使其尽可能获得治愈?

AJCC肿瘤分期手册第8版乳腺癌分期内容更新中首次提出了“预后分期”,即根据肿瘤组织学分级、HER2/ER/PR状态和多基因检测复发风险评分进行综合分析。St.gallen 风险评估中指出,淋巴结情况、HR状态,HER2状态都是复发/转移的危险因素。来自BCIRG006和HERA研究的亚组分析提示,LN+或HR-的高危患者具有更高的复发风险。

对于高危患者,我们该如何选择治疗方案?

曲妥珠单抗+拉帕替尼的双靶向治疗结果显示,其用于HER2阳性患者新辅助,可以改善pCR率,但用于辅助治疗未增加生存获益。曲妥珠单抗+来那替尼的靶向强化模式虽然可以延长无侵袭性疾病复发生存,但来那替尼组3级以上腹泻发生率高达40%以上。曲妥珠单抗+帕妥珠单抗(PH)的双靶向治疗,在新辅助和辅助的研究结果一致,显着降低患者的复发风险。在APHINITY研究中,曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗对比曲妥珠单抗+化疗降低19%iDFS事件风险(HR 0.81; 95% CI 0.66, 1.00; p = 0.0446)。结合其用于晚期患者的CLEOPATRA研究结果,PH双靶向治疗为HER2阳性乳腺癌全程治疗带来获益。

对于低危患者,我们是否可以在保证治愈可能的前提下区别以待?

APT研究证实,HER2阳性低危小肿瘤减少化疗方案可行。那么,低危患者可以缩短抗HER2治疗疗程吗?遗憾的是目前进行的5项缩短疗程的研究均未能改变临床实践。纳入这5项RCT(含PERSEPHONE研究)的Meta分析也显示,1年曲妥珠单抗治疗较缩短疗程DFS更佳。

小结

在双靶向治疗时代,HER2+乳腺癌治疗方案如何优化?应该遵循以下三点:第一,基于患者的复发风险/复发特征的HER2+乳腺癌治疗方案选择;第二,基于新辅助治疗疗效的HER2+乳腺癌治疗方案选择;第三,基于预测/预后指标的HER2+乳腺癌的精准治疗。

具体而言,应该综合考量淋巴结状态、激素受体状态、肿瘤大小和其他(如CTC、TILs和免疫特征)等预后因素:

低危的患者:结合APT研究结果,可选择曲妥珠单抗为基础的降阶方案(减少化疗);

中危患者:基于HERA、NCCTG N9831、NSABP B-31和BCIRG-006研究,可选择曲妥珠单抗为基础的标准方案(蒽环类/紫衫类);

高危患者:基于NEOSHPERE、TRYPHAENA、APHINITY研究,可选择曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的升级方案。

HER2+转移性乳腺癌治疗的研究进展  讲者:德国乳腺研究组主席,法兰克福大学Sibylle Loibl教授

2001年Slamon的研究首次证实,曲妥珠单抗+化疗对比单纯化疗用于HER2+转移性乳腺癌一线治疗,能够显着改善PFS和OS。这一研究奠定了曲妥珠单抗+化疗用于HER2+晚期乳腺癌的一线治疗地位。临床前研究显示,发生疾病进展后继续使用曲妥珠单抗能够使肿瘤细胞对化疗敏感,为继续使用曲妥珠单抗奠定理论基础。后续的多项临床研究,包括TBP-GBG 26研究证实,曲妥珠单抗治疗后发生疾病进展的患者继续使用曲妥珠单抗治疗,可以显着延长OS。

CLEOPATRA研究确立了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛的一线治疗地位

2011年和2015年,帕妥珠单抗获得重大研究突破,CLEOPATRA研究证实,帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛用于HER2+晚期乳腺癌一线治疗,可以显着延长PFS和OS,中位随访50个月的结果显示,接受双靶向联合方案治疗,患者的mOS达到56.5个月,较曲妥珠单抗+多西他赛延长15.7个月。

T-DM1是HER2阳性晚期乳腺癌二线优选方案

在HER2+晚期乳腺癌的二线治疗上,同样进行了多项探索,EMILIA研究证实T-DM1对比卡培他滨+拉帕替尼,显着延长PFS;TH3RESA试验证实,T-DM1对比医生选择的方案,显着延长PFS和OS。

此外,HER2阳性患者易发生脑转移,伴脑转移的HER2+患者,预后较差。我们能否使用某种新型靶向药物和采用更佳的患者选择方法,以进一步改善伴有脑转移的HER2阳性乳腺癌患者的OS? 分析CLEOPATRA研究中以中枢神经系统进展作为首发部位的患者,帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛可以显着延长这部分患者的OS(34.4 vs 26.3个月)。EMILIA试验脑转移患者分析显示,T-DM1对比卡培他滨+拉帕替尼,显着延长脑转移患者的OS。

综上所述,目前对于HER2+转移性乳腺癌的一线治疗,基于CLEOPATRA研究,帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛作为A类推荐;此外,根据PERUSE研究结果,也可考虑选择帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+其他化疗治疗模式;对于帕妥珠单抗尚未可及的地区,可选用曲妥珠单抗+化疗模式。对于HER2+转移性乳腺癌的二线治疗,优先选择T-DM1,也可选择曲妥珠单抗和/或帕妥珠单抗+二线化疗。关于HER2+转移性乳腺癌的后线治疗,若既往接受过曲妥珠单抗治疗,可选择T-DM1、卡培他滨+拉帕替尼、长春瑞滨+拉帕替尼、曲妥珠单抗+拉帕替尼(HR阴性患者)、曲妥珠单抗+化疗或曲妥珠单抗+依维莫司+长春瑞滨等方案。对于HER2+晚期乳腺癌,需根据患者的HR表达状态、既往是否接受过曲妥珠单抗和/或紫衫类治疗、DFI时长(<6个月vs >6个月)等进行综合的考虑,从而选择相应的治疗方案。

HER2阳性胃癌治疗规范及挑战 讲者:中山大学附属肿瘤医院  徐瑞华教授

HER2阳性晚期胃癌的中国现行标准治疗

中国晚期胃癌诊疗现状形势严峻,对于转移性胃癌患者,应用传统化疗药物治疗的中位总生存期大都在1年以内。抗HER2治疗首先在晚期胃癌一线治疗中取得阳性结果,至今尚未被超越,HER2也是目前胃癌靶向治疗唯一验证有效的靶点。目前,国内外权威指南一致建议曲妥珠单抗联合化疗作为HER2阳性晚期胃癌一线标准治疗。

HER2阳性晚期胃癌检测现状不佳

怎样帮助更多的胃癌患者获得更好的治疗效果呢?只有明确HER2状态,筛选出可以从曲妥珠单抗治疗中获益的人群,才能造福更多胃癌患者。然而,研究显示我国胃癌患者的HER2阳性率低于国外水平;真实世界活检标本的阳性率高于手术标本阳性率,可能与手术标本处理不规范相关。总体而言,目前中国HER2阳性转移性胃癌诊疗现状不佳,表现在以下方面:

送检:小标本送检量低,不足20%;小标本取样不足,建议至少6-8块组织,IV期病人复检率低,重新活检和转移灶穿刺送检率低。

阳性率:大标本未能及时规范处理,阳性率低;FISH复检不足。

治疗:多数病人治疗时缺少HER2状态报告,晚期靶向治疗比例不高;一线治疗少,多数二线以后;部分患者选择放弃治疗。

HER2阳性晚期胃癌应规范诊疗流程

精准的HER2检测需多学科间共同合作,目前中国专家已经制定了HER2阳性胃癌患者规范诊疗流程。

1 HER2阳性晚期胃癌的探索性进展

· 一线治疗:

ToGA研究引领了HER2阳性晚期胃癌的抗HER2治疗时代到来,后ToGA时代的研究结果(PFS,OS)数值上均近似或优于ToGA,提示曲妥珠单抗可以同主流的胃癌一线化疗方案联用(蒽环类除外)。EVIDENCE研究中期分析结果显示,在中国的常规临床实践中,曲妥珠单抗联合化疗显示了很好的疗效和安全性。

· 二线/跨线治疗的不断探索:

中国多中心前瞻性队列的跨线治疗研究证实,晚期胃癌进展后继续采用曲妥珠单抗治疗,可以延长PFS2及OS,耐受性良好。2018 CSCO胃癌指南新增HER2作为二线治疗的主要分层因素,推荐曲妥珠单抗作为二线治疗选择。

· 围手术期的治疗探索进展

曲妥珠单抗在胃癌围手术期治疗中的探索取得初步成果:NEOHX研究评估了围手术期曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2+可切除GC/EGJ腺癌研究,证实围手术期曲妥珠单抗联合化疗方案疗效确切;HER-FLOT研究评估了围手术期曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2+局部进展胃食管腺癌,研究达到主要研究终点;TOXAG研究评估了辅助曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2阳性胃癌,结果显示辅助曲妥珠单抗联合化疗方案中位OS尚未达到,平均OS达19.9个月。

· 免疫治疗时代,HER2治疗与免疫治疗联合应用有望改善患者生存

小结

曲妥珠单抗联合化疗方案是HER2阳性晚期胃癌一线治疗标准,中国晚期胃癌患者HER2检测现状尚不理想。多学科协作以规范HER2阳性晚期胃癌诊疗流程。曲妥珠单抗一系列探索性研究有望为HER2阳性胃癌患者带来更多持续获益。

总结

当下,HER2已经成为抗肿瘤治疗的重要靶点,在乳腺癌和胃癌中已经取得了高级别的循证医学证据,抗HER2靶向治疗的应用也显着延长了患者的预后。未来,更多抗HER2新药的研发,以及对其他瘤种中HER2阳性患者的靶向治疗探寻,将为抗HER2靶向治疗新增华彩。

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