心血管病一级预防：起起伏伏伏伏的阿司匹林
2019-06-05 姚佐北 医咖会
1897年德国化学家Felix Hoffmann在犹太化学家Arthur Eichengrun的指导下合成了乙酰水杨酸，这便是后来闻名于世的“神药”——阿司匹林。阿司匹林问世后，科学家们发现它除了具有解热镇痛的作用外，还具有抗血小板聚集的功能（后来还发现它有抗痴呆、抗结肠癌等作用）。在大约一个世纪后，1974年，一项随机对照研究发现在近期发生过心肌梗死的患者中，服用阿司匹林330mg/天，具有
1897年德国化学家Felix Hoffmann在犹太化学家Arthur Eichengrun的指导下合成了乙酰水杨酸，这便是后来闻名于世的“神药”——阿司匹林。阿司匹林问世后，科学家们发现它除了具有解热镇痛的作用外，还具有抗血小板聚集的功能（后来还发现它有抗痴呆、抗结肠癌等作用）。
在大约一个世纪后，1974年，一项随机对照研究发现在近期发生过心肌梗死的患者中，服用阿司匹林330mg/天，具有降低死亡的趋势。这项研究开启了阿司匹林在主要严重心血管病事件（MACE）二级预防研究的大门。
（前一个倒下了，后一个又站了起来）
2000年之前的一级预防试验
1988年，第一个一级预防试验研究对象为医生群体，探究阿司匹林在心血管病一级预防中的效用。在这项名为British male doctors (BMD) 试验中，共纳入了5139名年龄不超过80岁，无心梗、卒中、消化性溃疡的男性，10%-15%的受试者存在非心肌梗死的心血管病病史。受试者被随机分配到阿司匹林组（300-500mg qd）或无干预组。随访6年后，发现两组间卒中、心肌梗死或其他心血管疾病发生率并无差异，与上述事件相关的死亡率也未见明显差异。
1989年，美国physicians’ health study (PHS) 试验随机给予22071名年龄在40-84岁的健康男性医生（无心梗、卒中、癌症、肾脏疾病）阿司匹林治疗（325mg qod）或安慰剂治疗。由于两组间主要研究终点（心血管死亡）的发生率低于预期，该试验被提前终止。但该试验发现阿司匹林对一个关键的次要终点——非致命性和致命性心梗有影响，可以减少44%的非致命性和致命性心梗风险。该研究也未能观察到阿司匹林在减少心绞痛发作、卒中、心血管死亡或全因死亡上的作用；而阿司匹林组出血风险更高。
上述两项研究中致命性/非致命性心梗比值差距非常大（BMD约为1.0，而PHS约为0.1）。PHS研究的提前终止、人群危险度的不同以及心梗的定义和确定的不同，可能导致了这两项早期研究中致命性/非致命性心梗比值的巨大差异。
Thrombosis prevention trial (TPT) 研究纳入了5085名年龄在45至69岁的心梗高危男性，随机予以阿司匹林（75mg qd）或安慰剂治疗。中位随访6.8年后，发现阿司匹林组主要研究终点（缺血性心脏病）发生率较安慰剂组显着减少了32%，但该效应主要受阿司匹林组有一部分患者合用了华法林的影响，排除这部分患者之后，发现单独使用阿司匹林并不能减少致命性或非致命性心梗的风险。
在primary prevention project (PPP) 研究中，4495名存在一个或以上心血管危险因素的患者被随机分配到阿司匹林组（100mg qd）或无干预组。中位随访4年之后，该试验同样因主要终点（MACE事件）未显示出差异而提前终止，在全因死亡上也未观察到差异；但在次要终点，阿司匹林显示出可以降低44%的心血管死亡风险、23%的心血管事件发生风险。此外，阿司匹林增加了严重出血事件的发生率 （1.1% 比0.3%）。
而在hypertension optimal treatment (HOT) 研究中，研究者发现随访3.8年阿司匹林可以显着减少15%的主要研究终点（MACE）和36%的心梗住院风险。但研究者发现阿司匹林组中无症状性心梗的事件数多于安慰剂组，如果把无症状性心梗也纳入主要终点（MACE）中，则结果将变为中性。
有学者由此提出阿司匹林可能并不具有一级预防的作用，但是它可以通过抑制血小板聚集，改变心梗患者的临床表现，即不减少心梗发生率，但减少症状性心梗的比例。
该时期阿司匹林一级预防的研究特点主要是研究人群从低危转向高危，阿司匹林干预剂量从大剂量转向小剂量，尽管各研究主要终点几乎呈现一片中性，但在致死性或非致死性心肌梗死，尤其是非致死性心梗上，阿司匹林干预显示出潜在的降低事件发生的能力。
2000年至2017年的一级预防试验
在过去的20年间，心血管病危险因素的控制取得了巨大的进展，包括对烟草的控制、他汀的使用、人群血压的控制等。
因此在千禧年后，重新评价阿司匹林在心血管病一级预防中的有效性和安全性问题重新被提上日程。另外，对于心肌梗死的统一定义，以及心脏生物标记物（如肌钙蛋白等）的应用，提高了试验之间对于心肌梗死诊断的一致性。
2008年公布了两项阿司匹林在糖尿病人群中，心血管病一级预防的研究结果。
Prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) 研究，纳入了1276名年龄≥40岁、踝臂指数≤0.99且无症状性心血管病的糖尿病患者，随机分配至阿司匹林组（100mg qd）或安慰剂组。随访6.7年结果显示阿司匹林并不减少主要复合终点（心血管死亡、非致命性心梗、卒中、四肢缺血截肢）的发生，也未降低心血管死亡、非致命性心梗的发生率。
Japanese primary prevention of atherosclerosis with aspirin for diabetes (JPAD) 试验，纳入2539名30-85岁的2型糖尿病患者，随机分配至阿司匹林组（81mg或100mg qd）或无干预组，随访4.4年后，同样发现两组间主要心血管病事件并无差异，心血管死亡、全因死亡等也无差异。
在aspirin for asymptomatic atherosclerosis (AAA) 研究中，3350名50-75岁的无心血管病史、踝臂指数≤0.95的患者被随机分配到阿司匹林组（100mg qd）或安慰剂组。平均随访8.2年后，该研究主要复合终点（致命性或非致命性冠脉事件、卒中、再血管化）、全因死亡均未发现组间差异。
Japanese primary prevention project (JPPP) 研究纳入14464名年龄在60-85岁、合并多个心血管危险因素的患者随机分配至阿司匹林组（100mg qd）或非干预组，该研究因主要复合终点（心血管死亡、非致命性心梗、非致命性卒中）未显现出潜在的组间差异而提前终止。该研究发现尽管阿司匹林组患者非致命性心梗发生率显着降低，但是代价是增加了颅外出血需要输血或住院治疗的风险。
2018年的一级预防试验
2018年迎来了三个阿司匹林一级预防临床试验研究成果的公布。
在aspirin to reduce risk of initial vascular events (ARRIVE) 研究中，12546名有中度心血管病风险（10年冠心病风险为10%-20%）的患者被随机分配到阿司匹林组（100mg qd）或安慰剂组。
该研究的最主要复合终点（心血管死亡、心肌梗死、不稳定心绞痛、卒中或短暂性脑缺血发作）呈中性，且两组间非致命性心肌梗死并无差异。在安全性上，阿司匹林组消化道出血风险更高，但两组间出血性卒中的风险相同。 该研究纳入的人群高血压、高低密度脂蛋白和吸烟比例较高，风险评分估计的10年冠心病风险为17.3%，但中位随访5年后发现其心血管病事件发生率（10年风险约10%）远低于预期。这可能反映了当代心血管病预防治疗取得的效果。
另一项名为cardiovascular events in diabetes (ASCEND) 研究纳入了15480名无明显心血管病的糖尿病患者，随机分配至阿司匹林组（100mg qd）或对照组。由于试验期间发现事件发生率远低于预期，该研究中途修改了试验方案，将短暂性脑缺血事件纳入主要研究复合终点中，同时增大样本量，延长随访时间。
在随访7.4年后，研究者发现阿司匹林组可显着降低12%的主要复合终点（非致命性心梗、非致命性卒中、短暂性脑缺血发作、血管性死亡）发生风险，但并不减少死亡。有趣的是，主要复合终点的各个组成部分（包括TIA本身）发生率均无减少，当将短暂性脑缺血发作从主要复合终点中剔除后，研究主要复合终点结果呈现阴性。
在安全性方面，该研究同样显示阿司匹林会增加29%的主要出血风险，但致死性出血、出血性卒中两组间并无差异。该研究还发现，基线心血管风险高的人群，其出血风险也更高，可预防的严重心血管事件反而更少，阿司匹林的绝对获益可能很小甚至反而有害。（下图）
2018年公布的规模最大的阿司匹林一级预防研究——aspirin in reducing events in the elderly (ASPREE) 研究纳入了19114名年龄大于70岁的健康（无高血压以外的心血管病、痴呆、持续身体残疾）老年人，随机分配至阿司匹林组（100mg qd）或安慰剂组。中位随访4.7年，发现两组间主要心血管事件、致死性或非致死性心梗、致死性或非致死性卒中均未观察到显着性差异；阿司匹林组全因死亡风险、主要出血风险反而更高。
自2000年后，有关阿司匹林一级预防的研究特点主要是阿司匹林的干预剂量均为小剂量，人群心血管危险因素控制较之前的研究有所改善，实际心血管病事件发生率低于甚至远低于试验预期的水平。不论在高危人群（合并糖尿病或多个心血管危险因素）还是低危人群（无明显心血管病、糖尿病），几乎所有的试验均提示阿司匹林在减少全因死亡、MACE事件上并无优势，反而是增加了出血风险。在早先的试验中提示可能存在获益的非致命性心梗上，除JPPP研究外，2000年后的其他研究结果均为中性。
对阿司匹林一级预防的meta分析结果显示，阿司匹林不减少全因死亡或心血管死亡的风险，可能可以减少心血管死亡、非致命性心梗和非致命性卒中复合终点的发生风险（每治疗265人才减少一例事件），但代价是增加出血风险（每治疗210人可发生一例事件）。
阿司匹林在心血管病一级预防中的地位
鉴于上述研究结果，2016年ESC指南不推荐在没有明显心血管病的患者中启用阿司匹林进行一级预防。
2019年AHA/ACC指南则不推荐在年龄大于70岁的患者使用阿司匹林进行一级预防，而年龄在40-70岁的患者也许可考虑使用阿司匹林进行一级预防，但推荐级别不高，仅为IIB类推荐。主要是考虑到对于某些不具有出血高风险，但同时具有心血管病危险因素的患者，若其心血管病危险因素控制不佳，可能可以考虑使用。
参考文献：
1、The rise and fall of aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease，The Lancet，May 25，2019.
2、Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus，N Engl J Med. 2018 Oct 18；379(16)：1529-1539.
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