2018年ADA糖尿病医学诊疗标准解读
2018-01-12 司一鸣、应令雯、周健 医学前沿网
近日，ADA根据当前最新研究结果对指南进行更新，本文就其中热点问题及重要更新内容进行解读。
美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）在Diabetes Care增刊上发布了2018年糖尿病医学诊疗标准（Standards of Medical Care in Diabetes，以下简称2018年ADA标准）[1]，该标准延续了2017年ADA标准，分为15个章节：S1．提高群体诊疗和促进人群健康；S2．糖尿病的分类和诊断；S3．综合医学评估和合并症评估；S4．生活方式管理；S5．预防或延缓2型糖尿病；S6．血糖控制目标；S7．2型糖尿病治疗的肥胖管理；S8．血糖控制的药物治疗；S9．心血管疾病及危险因素管理；S10．微血管并发症和糖尿病足护理；S11．老年糖尿病管理；S12．儿童和青少年糖尿病管理；S13．妊娠合并糖尿病管理；S14．院内糖尿病管理；S15．糖尿病的倡议。
为更好地突出指南的主题，2018年ADA标准中第一章节的标题从2017年ADA标准中的“促进人群健康”改为“提高群体诊疗和促进人群健康”。同时，ADA指南编委会指出，自2018年起，ADA指南将打破“每年一更新”的模式，一旦有最新证据或法规变化且这些变化有必要加入指南时，将会随时对指南进行更新。此外，ADA指南还将取代既往所有的ADA相关立场声明和科学声明，成为ADA唯一的临床实践推荐来源。本文就其中热点问题及重要更新内容进行解读。
S2．糖尿病的分类和诊断
1.1 关于糖尿病的诊断
2018年ADA标准延续了既往的标准，认为空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2小时血糖（2-h plasma glucose，2-h PG）和糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）是诊断糖尿病和糖尿病前期的标准。然而，最新研究证据显示，在血红蛋白变异、HbA1c含量测定受到干扰及红细胞更新速度有变化时，HbA1c检测具有潜在的局限性。因此，2018年ADA标准指出，在糖尿病诊断和检查中要合理进行HbA1c的检测。如果测得的HbA1c与血糖水平之间存在明显的不一致，应考虑血红蛋白变异（如血红蛋白病）干扰HbA1c检测的可能性，并考虑用避免干扰的方法或血浆血糖的标准诊断糖尿病；另外，在红细胞更新加快的情况下，如镰状细胞病、妊娠（妊娠中期和晚期）、血液透析、近期失血或输血、或促红细胞生成素治疗等情况下，则应仅以血糖标准来诊断糖尿病。
1.2 关于糖尿病的筛查
在2018年ADA标准中，关于儿童和青少年进行糖尿病筛查条件这一部分，将2017年ADA标准中的“伴有2个或2个以上的危险因素进行筛查”更改为“伴有1个或1个以上危险因素者即需进行筛查”，旨在能够更及时、更准确地识别儿童和青少年糖代谢异常患者，以便早期进行积极的预防和治疗。上述危险因素包括：母亲有孕前糖尿病或妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）病史；2型糖尿病家族史（一级亲或二级亲属）；种族/种族（美洲原住民、美籍非裔、拉丁裔、美籍亚裔、太平洋岛民）；有胰岛素抵抗的体征或与胰岛素抵抗相关疾病（黑棘皮病、高血压、血脂异常、多囊卵巢综合征或出生体重小于胎龄）。
S3．综合医学评估和合并症评估
作为2017年ADA标准中的新增章节，2018年ADA标准对“综合医学评价和合并症评估”这一章节进行了完善与更新，进一步强调了在以患者为中心的综合诊疗评估背景下对合并症评估的重要性。
综合医学评估包括初始和后续随访评估、并发症评估、心理评估、合并症管理以及整个过程中患者的参与情况。为了更好地进行综合医学评估，2018年ADA标准重新设计和组织了《综合医学评估表》（原文表3.1），将初诊和后续随访评估内容的推荐频次也融入其中。同时，为了促进医患有效沟通及优化患者的健康结局，提高健康相关的生活质量，该部分强调在以患者为中心的沟通中，选择恰当的措辞具有重要意义。
2018年ADA标准指出，糖尿病合并症是指一类相对于同龄的非糖尿病者，对糖尿病患者影响更多、风险更大的疾病。因此，了解常见的糖尿病合并症对于医患双方均具有重要意义。除了自身免疫性疾病、癌症、认知功能障碍等常见的糖尿病合并症，2018年ADA标准还将胰腺炎和男性低睾酮症纳入其中。新标准指出，患有内科难治性慢性胰腺炎，需要进行全胰切除术的患者，应考虑自体胰岛移植以预防术后糖尿病的发生；而对于伴有性腺功能减退症状和体征的糖尿病男性患者，应考虑测定其血清睾酮水平。
S4．生活方式管理
生活方式管理是糖尿病护理的一个基本方面，包括糖尿病自我管理教育和支持（diabetes self-management education and support，DSMES）、医学营养疗法（medical nutrition therapy，MNT）、体力活动、戒烟咨询、社会心理关怀五部分。
3.1 糖尿病自我管理教育和支持2018年ADA标准指出，DSMES应以患者为中心，可以由个人、团队以及专业的技术平台提供，并且能够指导临床决策。
3.2 医学营养疗法
营养治疗在糖尿病整体管理中具有不可或缺的作用，每例糖尿病患者都要积极进行营养疗法计划，制订个性化的饮食计划。2018年ADA标准指出，对于糖尿病患者来说，膳食计划应个性化，没有一种适合所有人的饮食模式。同时也增加了更多的证据说明低碳水化合物饮食在糖尿病患者中的作用。
3.3 体力活动
体力活动是糖尿病管理计划的重要组成部分。延续2017年ADA标准，2018年ADA标准对不同人群的体力活动种类和时间进行了如下推荐（表1）。
3.4 戒烟咨询
大量研究显示，患有糖尿病的吸烟者（以及吸二手烟者）寿命缩短，且患心血管疾病和微血管并发症等的风险更高，因此本部分延续2017年ADA标准的推荐：所有患者不吸香烟和其他烟草产品或电子香烟。
3.5 社会心理关怀
复杂的环境因素、社会因素、行为因素及情感因素，被统称为社会心理因素。2018年ADA标准指出，社会心理关怀应以患者为中心并服务于所有糖尿病患者，其目标是优化健康结局和生活质量。同时，该标准还强调，社会心理筛查和随访包括但不限于下列内容：患病态度、治疗管理期望值、个人情绪、一般及疾病相关的生活质量、可用资源（个人、社会）及精神病病史。
S5．预防或延缓2型糖尿病
2018年ADA标准延续了2017年ADA标准中关于预防或延缓2型糖尿病的建议，指出糖尿病前期患者每年至少检测1次血糖相关指标，以明确糖尿病前期是否进展为糖尿病。同时，应参考糖尿病预防计划，对糖尿病前期患者予以强化行为生活方式干预。但在进行药物干预方面，体质指数（body mass index，BMI）≥35 kg/m2、年龄＜60岁、有GDM病史的女性，应考虑使用二甲双胍预防2型糖尿病。需要注意的是，为了更好地体现糖尿病的预防计划，新标准不再将“
进行了生活方式干预但HbA1c仍然升高的患者”作为预防用药的参考标准。
S6．血糖控制目标
2018年ADA标准再一次强调了患者进行自我血糖监测（self-monitoring of blood glucose，SMBG）和定期检测HbA1c的重要性，指出二者是评估血糖控制管理方案有效性和安全性的重要手段。同时，2018年ADA标准还进一步指出，持续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）在评估1型与2型糖尿病患者血糖控制方案的有效性和安全性方面同样发挥了重要作用。基于最新研究证据，2018年ADA标准推荐CGM可用于所有血糖不达标的成人1型糖尿病患者，而非原先限定的≥25岁。
已有不局限于25岁以上的成人1型糖尿病患者的研究结果表明，与SMBG相比，CGM可明显降低患者的HbA1c水平，缩短低血糖发生时间，更容易达到血糖控制目标。此外，2018年ADA标准还对近期由美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准入市的瞬感CGM设备进行了相关描述。该标准中指出，与既往CGM设备相同，瞬感CGM设备测定的是与血浆血糖具有良好相关性的组织间液葡萄糖浓度，可全面地反映血糖波动情况；与之不同的是，瞬感CGM设备虽然不具有报警功能，但比传统CGM设备花费更低。与SMBG相比，在控制良好的成年1型糖尿病人群中进行的研究发现，瞬感CGM设备使用者发生低血糖的时间短于SMBG者。
S8．降糖药物治疗方案
本章节主要分为1型糖尿病的药物治疗和2型糖尿病的药物治疗两部分。对于1型糖尿病的药物治疗，2018年ADA标准指出胰岛素是其最主要的治疗药物；而对于2型糖尿病的药物治疗，2018年ADA标准新增了对伴有动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的2型糖尿病患者降糖治疗的推荐。
在2型糖尿病的药物治疗中，2018年ADA标准纳入了最新心血管终点试验（cardiovascular outcomes trials，CVOT）结果证据，指出糖尿病合并ASCVD患者首先采取生活方式干预和二甲双胍治疗，在考虑药物特异性和患者因素后，可联合一种被确认可降低主要心血管不良事件和（或）心血管死亡率的降糖药物，包括恩格列净、坎格列净［钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucosecotransporter 2，SGLT2）抑制剂］、利拉鲁肽（GLP-1受体激动剂类药物）。由此，降糖治疗路径在纳入了上述最新的ASCVD推荐后进行了如下改动（图1）。
同时，为更好地指导临床中降糖药物的选择，2018年ADA标准新增了图2，总结了常见降糖药物的降糖作用、临床效能及成本效益等特点，作为医患共同决策参考的重要部分。
2018年ADA标准强调药物的选择应基于患者的偏好、成本效益、不同的患者、不同的疾病特点和药物特征等多种特性，在实现降低血糖水平主要目的的同时，最大限度地减少不良反应，尤其是低血糖的发生。
S9．心血管疾病及危险因素管理
ASCVD是动脉粥样硬化引起的一组动脉疾病，而与2型糖尿病共存的常见病症（如高血压和血脂异常）是ASCVD明确的危险因素。大量研究显示，当这些危险因素被改善时，患者在降低糖尿病并发症发病率等方面将得到极大的益处。因此，2018年ADA标准在本章节完善和增加了对于高血压和血脂异常相关危险因素管理的推荐。
7.1 高血压/血压管理
高血压是ASCVD和糖尿病微血管并发症的一个主要危险因素。研究表明，降压治疗可减少ASCVD事件、心力衰竭及微血管并发症的发生。新近研究发现，在家测量血压与ASCVD相关性较在医院测量的相关性更好，且在家测量血压可以通过提高患者药物依从性而降低心血管事件的发生风险[3，4]。因此，2018年ADA标准在关于高血压筛查的推荐中，新增了“所有患糖尿病的高血压患者应在家测量血压，以帮助识别隐匿性高血压或白大衣高血压及帮助改善用药行为”这一建议。
在治疗方面，2018年ADA标准延续了2017年ADA标准，对于120/80 mmHg＜血压＜140/90 mmHg的患者，主要采取生活方式干预，超重或肥胖者应同时进行减重锻炼；而对于140/90 mmHg≤血压＜160/100 mmHg的患者，除了生活方式干预外，还需及时采取药物治疗以达到目标血压；若患者血压≥160/100 mmHg，则应在生活方式干预之外通过2种药物治疗以减少心血管事件的发生风险。
值得注意的是，针对顽固性高血压患者，2018年ADA标准提出可考虑盐皮质激素受体拮抗剂治疗。这主要基于下列几方面原因：在已使用血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker，ARB）、噻嗪类利尿剂或二氢吡啶钙通道阻滞剂治疗的顽固性高血压患者加用盐皮质激素受体拮抗剂后可以有效地管理患者的血压情况[5]；盐皮质激素受体拮抗剂也可减少蛋白尿，并对心血管事件有额外的收益。然而，在原有ACEI或ARB方案中加入盐皮质激素受体拮抗剂可能会增加患者发生高钾血症的风险。因此，对这部分患者进行定期血肌酐和血钾的监测十分重要。同时，盐皮质激素受体拮抗剂在血压管理中的作用还需进一步研究，以更好地在临床进行评估和应用。
7.2 血脂管理
在2018年ADA标准中，该部分主要就他汀类药物治疗进行了修改，并基于有ASCVD和没有ASCVD两大类进行了危险分层。
ADA标准指出，对于所有年龄段患有糖尿病和ASCVD的患者，应将高强度的他汀类药物治疗纳入生活方式干预中；对年龄＜40岁伴ASCVD危险因素的糖尿病患者，应考虑中至高强度的他汀类药物治疗和生活方式干预。由于研究表明中等强度的他汀类药物治疗在老年和中年人群中具有相似的益处，对于年龄＞75岁和40～75岁的无ASCVD危险因素的糖尿病患者，则统一考虑在生活方式干预之外予以中等强度的他汀类药物治疗。对于有ASCVD的糖尿病患者，若已服用了最大耐受剂量的他汀类药物，且低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）≥1.8mmol/L（70mg/dl），在进一步评估该药对ASCVD的风险降低效能、药物特异性不良反应及患者选择等因素后，
可加用非他汀类调脂药物（如依泽替米贝或PCSK9抑制剂），其中依泽替米贝在非他汀类降脂药物中具有费用更低的优势。
同时，2018年ADA标准基于有ASCVD和没有ASCVD两大类进行的危险分层治疗也分别被称为“二级”和“一级”预防。由于ASCVD患者的风险较高，因此需要进行更强化的治疗，而强化治疗方案已在多项大型随机心血管终点试验中被证明对ASCVD患者有益。具体的推荐方案见表2。
S10．微血管并发症和糖尿病足护理
8.1 糖尿病肾病
2018年ADA标准纳入了急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的新内容。该标准指出，目前AKI的诊断通常通过血清肌酐水平的快速升高来判断，这在很短的时间内也反映为估计肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）的快速下降。同时，现有的研究结果显示，糖尿病患者患AKI风险高于非糖尿病患者，且AKI与进展性慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）和其他不良健康结果的风险增加有关。因此，及时发现和治疗AKI至关重要。
值得注意的是，该部分还讨论了一些降糖药物可延缓肾脏疾病的发生发展。多项大型前瞻性随机研究结果显示，实现接近正常血糖水平的强化血糖治疗可延迟蛋白尿的发生和进展。同时，一些降糖药物可不通过血糖介导，直接对肾脏有良性影响。例如：SGLT2抑制剂可通过独立于血糖降低的机制，减少肾小管血糖重吸收、降低肾小管内压力及减少蛋白尿[10]。此外，亦有研究报道，胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide1，GLP-1）受体激动剂和DPP-4抑制剂可以改善肾脏预后[11]。
8.2 糖尿病视网膜病变
全视网膜激光光凝治疗是既往治疗糖尿病视网膜病变的标准疗法，其不仅可以降低高危增殖性糖尿病视网膜病变患者的视力丧失风险，并在某些情况下降低严重非增殖性糖尿病视网膜病变的风险。最新的研究证据表明，玻璃体内注射抗血管内皮生长因子（anti–vascular endothelial growth factor，anti-VEGF），如兰尼单抗，也可用于增殖性糖尿病视网膜病变的治疗以降低视力丧失的风险，且其疗效不劣于全视网膜激光光凝治疗[12]
。同时，还可见到兰尼单抗治疗的患者周边视野损伤较少，因治疗出现继发并发症进而行玻璃体切割手术者较少，发生糖尿病性黄斑水肿者也较少。
然而，2018年ADA标准也指出，使用anti-VEGF也存在一定的弊端。该治疗方法需要进行更多的随访和治疗次数，这可能并不适用于一部分患者。因此，在临床上关于糖尿病视网膜病变治疗方法的选择应充分考虑患者的自身情况，围绕以患者为中心的诊疗选择出对患者更适合的治疗方法。
8.3 糖尿病足护理
多项证据显示，糖尿病足溃疡患者应用高压氧治疗（hyperbaric oxygen therapy，HBOT）有助于伤口治愈并预防截肢，因此，2018年ADA标准对此进行了推荐。
S13．妊娠合并糖尿病的管理
本章节继续用了2017年ADA标准中关于妊娠合并糖尿病患者的治疗及预后的推荐，同时强调胰岛素治疗是妊娠期1型和2型糖尿病的首选治疗方法，所有的口服药物均缺乏证据表明其远期安全性。
此外，新近的临床试验结果显示，从妊娠的第12周后开始服用低剂量阿司匹林（81mg/d），可降低先兆子痫发病率，并减少相关死亡率，降低医疗保健相关费用[13]。由此，该章节增加了下列建议：推荐1型和2型糖尿病女性，于妊娠早期（妊娠第12周）后至婴儿出生期间服用低剂量阿司匹林（60～150 mg/d），以降低先兆子痫发生风险。
总之，2018年ADA标准以个体化治疗为中心，围绕医患共同决策的主题，进一步强调糖尿病患者的全面综合评估和诊疗的重要性，旨在为临床医师、研究人员以及患者等提供更加科学、全面的糖尿病预防、诊治及管理的评估工具。该指南根据最新研究证据对原有内容进行不断更新，以指导糖尿病医师在临床实践中为患者提供更加精确、具体、科学、全面的个体化诊疗。
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