PNAS：锌离子可能是阿尔兹海默症的新福音？

神经退行性病变，比如阿尔兹海默症，被认为起源于蛋白的错误折叠和淀粉样蛋白的聚集。这聚集的蛋白颗粒，有的可以形成纤维状的蛋白，无法溶解在细胞中而沉降下来，会对神经元细胞产生毒性。比如β淀粉样蛋白的纤维化聚集就与与阿尔兹海默症（俗称老年痴呆症）的形成有着密切关联。

而金属离子（如锌离子）很早就被发现与阿尔兹海默症有很大关联。其中，β淀粉样蛋白在锌离子在不同的浓度，其细胞毒性也会不同。然而，锌离子是如何影响β淀粉样蛋白的聚集和细胞毒性，还依然存在很大争议。很多不同的研究给出了矛盾的结果。瑞典的研究者们发现，锌离子，可能作为一种伴侣分子，能够有效降低β淀粉样蛋白的聚集。锌离子可以通过结合在β淀粉样蛋白纤维N端，形成短时性的稳定复合体，这种复合体可以明显有效阻碍这种蛋白的纤维化聚集。相关工作发表在《美国科学院院刊》。

研究者们定量研究了锌离子对β淀粉样蛋白聚集的影响。他们发现，在环境中没有锌离子的时候，β淀粉样蛋白A β40的聚集方式是依赖于单体的二次成核方式，加上纤维状淀粉蛋白末端伸长的方式。当细胞环境中存在生理浓度锌离子的时候，β淀粉样蛋白的纤维状末端生长减缓，进而导致了整个β淀粉样蛋白A β40的聚集速率的下降。通过核磁共振弛豫分散方法和荧光动力学方法，他们发现锌离子可以短暂结合在纤维状的β淀粉样蛋白颗粒N端，导致了一种新的形态的A β淀粉样蛋白。这种在N端折叠状态的beta淀粉样蛋白只是短暂存在，会影响新的单体蛋白加在蛋白纤维状N端，这样一种蛋白-锌的复合体非常有效地阻碍了A β淀粉样蛋白的聚集。

在β淀粉样蛋白纤维状聚集的过程中，存在两个比较明显的步骤。首先是单体的β淀粉蛋白结合在纤维状的淀粉样蛋白的一端，形成一种中间态。然后是再折叠形成更加紧密结合的状态，从而完成了β淀粉样蛋白的伸长。作者们认为，锌离子能够明显降低纤维化的速率，很有可能是影响了这其中的一个或者两个步骤。

然而，能否在更复杂的环境中证明锌离子可以阻碍β淀粉样蛋白伸长，还需要进一步的研究。

原始出处：

Axel Abelein, Astrid Gräslund, and Jens Danielsson1.Zinc as chaperone-mimicking agent for retardation of amyloid β peptide fibril formation.PNAS, April 28, 2015.doi: 10.1073/pnas.1421961112