Biol Psychiatry：治疗海洛因成瘾的新靶点
2017-04-02 欧阳沐 生物通
根据西奈山医学院在《生物精神病学》杂志上的最新报道，使用海洛因的年限越长，高度乙酰化的水平越高。这项研究首次提供了直接证据证明：鸦片导致人类大脑表观遗传学改变，包括成瘾性药物如若无人之地般改变部分DNA的开合，从而控制有关成瘾性基因的打开或关闭。
海洛因成瘾是一种慢性、复发性脑部疾病，表现为不计任何负面后果的、强制性的、无法自控的药物使用行为。过去几年，海洛因滥用导致的致死事件屡见不鲜。但是海洛因成瘾的分子机制一直鲜有报道。如今，越来越多的研究表明，长期滥用成瘾性药物导致脑部基因表达异常，是成瘾行为形成及维持的重要分子机理之一。海洛因成瘾与过量的组蛋白乙酰化有关，是一个表观遗传学过程调控基因表达。
根据西奈山医学院在《生物精神病学》杂志上的最新报道，使用海洛因的年限越长，高度乙酰化的水平越高。这项研究首次提供了直接证据证明：鸦片导致人类大脑表观遗传学改变，包括成瘾性药物如若无人之地般改变部分DNA的开合，从而控制有关成瘾性基因的打开或关闭。
表观遗传学是研究人类基因变化（而非我们从父母那里继承的DNA代码的变化）的一门科学，它涉及一些分子对我们遗传物质的调控。DNA连接蛋白的组蛋白乙酰化，乙酰基官能团从一个分子上被专一到另外一个分子上，是一个激活基因表达的重要过程。
为了揭开海洛因成瘾的分子机制，西奈山的研究团队聚焦于一个参与药物成瘾的大脑区域——纹状体（目标导向的行为和习惯形成的核心区域）的研究。研究人员检测了48名海洛因使用者和37名正常对照者的死后人体组织，对比发现，海洛因使用者的调节谷氨酸功能基因（谷氨酸受体基因GRIA1）的乙酰化发生了改变。谷氨酸是调节药物奖赏系统和控制觅药行为的神经递质。
西奈山医学院精神病学和神经科学教授，成瘾障碍中心主任，Yasmin Hurd博士说，我们推测，我们研究中所揭露的表观遗传学损伤，会使成瘾行为相关的重要基因的基因转录毫无障碍地被增强了。由于表观遗传损伤是对DNA的物理改变，而不是改变基因序列，因此它们有可能被逆转，所以我们下一步就是使之成为可能。
研究人员让大鼠自由选择性摄食海洛因，构建海洛因成瘾大鼠模型，在它们体内发现了同人类尸检结果一致的高度乙酰化改变。研究小组使用JQ1（一种抗癌化合物，能够抑制DNA的乙酰化表观遗传修饰）治疗成瘾大鼠，发现JQ1减少了实验大鼠主动摄食海洛因的剂量。重要的是，在大鼠被“戒毒”后，JQ1能够减少大鼠重新摄食海洛因的行为。这表示JQ1可能会为长期海洛因使用者带来福音。
Hurd博士说，我们的研究结果表明，JQ1和其他类似化合物可能是一个海洛因使用障碍的有效治疗工具。而我们通过创建动物模型，发现的成瘾相关基因的表观遗传学的改变，将有利于未来人类大脑与成瘾相关的研究。
原始出处：
Egervari G，Landry J，Callens J，et al.Striatal H3K27 Acetylation Linked to Glutamatergic Gene Dysregulation in Human Heroin Abusers Holds Promise as Therapeutic Target.Biol Psychiatry.
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