Sci Rep：肥胖者福音—FGFBP3改善代谢减轻体重
2018-11-13 Ella 大医编
俗话说“一白遮三丑，一胖毁所有”啊，在当今社会，上班族多是久坐高压的工作状态，极易引发肥胖。首先肥胖带来外表上的改变，同时，还涉及很多健康问题，是多种疾病的诱发因素，也是当今全球十大慢性疾病之一，然而目前并没有治疗肥胖的有效临床干预措施，因而在解决肥胖问题的道路上任重而道远。
俗话说“一白遮三丑，一胖毁所有”啊，在当今社会，上班族多是久坐高压的工作状态，极易引发肥胖。首先肥胖带来外表上的改变，同时，还涉及很多健康问题，是多种疾病的诱发因素，也是当今全球十大慢性疾病之一，然而目前并没有治疗肥胖的有效临床干预措施，因而在解决肥胖问题的道路上任重而道远。
而最近来自乔治城大学的研究者发现了一种可能治疗肥胖的新途径。其研究发现一种成纤维细胞生长因子结合蛋白（FGFBP3）能够调节代谢综合征小鼠模型（obob）中的脂肪和葡萄糖代谢。BP3敲除小鼠表现出脂质代谢途径改变，肝脏和血清甘油三酯降低。在肥胖小鼠中，外源性BP3的表达降低了高血糖症，肝脏脂肪变性和体重增加，肝脏和脂肪组织中的脂肪从头生成减弱，循环脂联素增加和NEFA(非酯化脂肪酸)减少。该研究发布于最新一期《Scientific Reports》上。接下来小编将向大家简要介绍本项研究
成纤维细胞生长因子结合蛋白
成纤维细胞生长因子结合蛋白（BP1，2和3）已知结合并在细胞外基质从它们的硫酸乙酰肝素动员旁分泌的FGFs（HS）存储被分泌伴侣。BP1，该家族的最佳表征的成员，已知与旁分泌的FGFs，如FGF1，2，7，10，22交互以补偿缺少的HS增强细胞FGF受体的信号。BP1可在发育，肿瘤发生，组织稳态和组织修复过程中调节FGF功能。BP1敲低诱导早期鸡胚致死率，而BP1瞬时过表达导致异常血管渗漏。BP1表达在多种癌症的升高，这是速率限制为血管生成依赖性癌症的生长和转移。此外，BP1是一种早期反应基因，在受伤的皮肤上调，在溶血性尿毒症综合征后再生肾小管上皮细胞，在早期动脉粥样硬化形成期间的主动脉，在脊髓损伤后的神经纤维中以及在肌纤维中。在肌萎缩侧索硬化症（ALS）模型中的再神经支配期间。转基因小鼠的功能增益研究表明，BP1可增强皮下基质胶塞，缺血性肌肉损伤以及皮肤伤口愈合过程中的新血管生成（并增加血压）。对此，在功能丧失研究中，BP1 小鼠表现出血管生成减少，伤口愈合延迟和致癌物诱导的皮肤乳头状瘤病变。
BP2与BP1 BP3重叠以与伴侣肝素结合，旁分泌FGF和增强FGF信号。然而，BP与非肝素结合的内分泌FGF19家族成员的潜在相互作用尚不清楚。这些内分泌的FGFs，即FGF19，FGF21和FGF23，被释放到循环中，控制的葡萄糖，脂质代谢稳态和磷酸盐。在本研究中，作者描述了内分泌FGF与BP3的串扰。BP3敲除小鼠表现出脂质代谢改变，血清和肝脏甘油三酯降低。另一方面，由于肝脏和白色脂肪组织（WAT）中脂肪生成基因表达的抑制，肥胖小鼠中BP3的外源性表达降低了体重，高血糖和肝脂肪变性。最后，结果显示BP3与内分泌FGF相互作用并在体外调节FGF19和FGF21信号传导。这些数据数据表明BP3在代谢控制中具有重要作用，对其研究有望提供的与代谢综合征，包括非酒精性脂肪肝（NAFLD）和2型糖尿病相关的疾病的创新的治疗。
其实发现BP3调节代谢作只是一个偶然，开始研究者们只是想观察 BP3 和癌症的关系，他们对未能表达 BP3 的小白鼠进行了 BP3 的处理，结果发现小白鼠们的代谢有了明显好转，这个发现使得研究者们转移了研究方向，开始考虑 BP3 和代谢的关系。
首先研究者通过基因敲除产生BP3敲除的BP3-/- 小鼠，然后评估了小鼠的代谢功能，结果发现BP3-/-小鼠显示血清和甘油三酯水平降低。
接下来研究者寻求在脂质和葡萄糖代谢的调节中鉴定BP3作用机制。于是，研究者采用一个瘦素缺陷（代谢性疾病和失调的脂肪生成和糖异生基因）的ob / ob小鼠肥胖动物模型。然后发现在ob/ob小鼠中BP3的慢性表达可降低高血糖，体重增加，脂肪变性，WAT和BAT质量以及肝脏脂质。同时发现，ob / ob抑制糖异生和脂肪生成基因表达。
在典型肥胖小鼠中BP3基因具有改善代谢的作用，那么在人类肥胖中，BP3基因是否也能发挥同样的作用呢，所以研究者又选择了一种模仿人类肥胖最常见原因的动物模型C57BL / 6J DIO（=饮食诱导的肥胖）小鼠来试图研究外源性mBP3的反应。果不其然，在饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠中BP3的慢性表达同样也抑制了高血糖，体重增加和肝脏和WAT脂肪生成基因表达。这意味着在人类肥胖疾病中，BP3同样能发挥作用。真是可喜可贺啊！
可是 BP3 又是怎么做到的呢？原来 FGFBP 家族作为 FGF 蛋白的“伴侣”，会与它们结合而帮助它们完成工作，BP3 结合的就是 FGF19，FGF21 与 FGF23，在这其中，FGF19 与 FGF21 就是参与调节脂肪与糖分的存储和使用，FGF23 则控制磷酸的代谢。因此可以说BP3是一种代谢调节剂，可与内分泌FGF相互作用，并可通过调节肝脏和脂肪组织中的葡萄糖和脂质代谢来改善代谢综合征病理。其将信号传导途径连接到肥胖模型中由慢性BP3处理影响的相应代谢酶级联和生物功能。（见下图）
本研究的发现具有重大意义，可能提供一种治疗减肥的新途径，正如本研究作者Anton Wellstein教授所说的那样“人体代谢有了BP3这个老司机的加入，就好像纽约有了更多的出租车，可以让每个要搭车的人都坐上车。
原始出处：Elena Tassi, Khalid A. Garman, Marcel O. Schmidt, et al. Fibroblast Growth Factor Binding Protein 3 (FGFBP3) impacts carbohydrate and lipid metabolism. Sci Rep. 29 October 2018
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