Mol Cell丨李国红组揭示组蛋白伴侣对核小体结构调控的分子机制
2018-07-20 BioArt BioArt
<!--ewebeditor:page title=""--> <div>在真核生物细胞中，基因组DNA被组装形成染色质存储在细胞核中。所有有关DNA的生命活动，包括基因复制、转录、损伤修复等都是在染色质的基础上进行的。而 作为组蛋白伴侣的FACT（Facilitates Chromatin Transcription，促进染色质转录因子）复合物在真核生物中高度保守，是细胞存活的必要条件。</div><div><br>FACT复合物最早由Danny Reinberg（HHMI研究员、美国科学院院士）实验室发现，在促进RNA Pol II染色质水平上的基因转录延伸中发挥重要作用。随后的研究发现FACT在几乎所有染色质相关过程中都发挥着至关重要的作用，包括基因转录、复制、修复等过程。研究发现，FACT能够促进DNA或RNA聚合酶在染色质上的工作进度，并能维持全基因组染色质结构完整；FACT功能缺失能够促进H2A/H2B二聚体和H3/H4四聚体的转换速率，并导致沉默基因的非正常激活。</div><div><br>人源FACT是由两个亚基SPT16和SSRP1组成的大约200kD的蛋白质
在真核生物细胞中，基因组DNA被组装形成染色质存储在细胞核中。所有有关DNA的生命活动，包括基因复制、转录、损伤修复等都是在染色质的基础上进行的。而 作为组蛋白伴侣的FACT（Facilitates Chromatin Transcription，促进染色质转录因子）复合物在真核生物中高度保守，是细胞存活的必要条件。
FACT复合物最早由Danny Reinberg（HHMI研究员、美国科学院院士）实验室发现，在促进RNA Pol II染色质水平上的基因转录延伸中发挥重要作用。随后的研究发现FACT在几乎所有染色质相关过程中都发挥着至关重要的作用，包括基因转录、复制、修复等过程。研究发现，FACT能够促进DNA或RNA聚合酶在染色质上的工作进度，并能维持全基因组染色质结构完整；FACT功能缺失能够促进H2A/H2B二聚体和H3/H4四聚体的转换速率，并导致沉默基因的非正常激活。
人源FACT是由两个亚基SPT16和SSRP1组成的大约200kD的蛋白质复合物；目前已经有一系列的生物化学和结构生物学研究对FACT亚基的部分结构域与DNA或组蛋白的相互作用进行了探讨。但是核小体作为染色质结构的基本单元，目前对于FACT复合物是如何与核小体相互作用，进而去行使它的生物学功能的仍然不清楚。
中科院生物物理研究所李国红研究员课题组长期从事染色质组装、结构和调控机理研究，该课题组在前期与中科院物理所李明研究团队合作中曾揭示了FACT复合物可以调控 “四核小体”结构单元（染色质纤维折叠过程中形成的稳定中间状态）的稳定性，从而促进基因转录。
2018年7月19日，李国红课题组与中国科学院物理研究所李明课题组以及李伟课题组进一步合作在Molecular Cell上发表了题为 Functions of FACT in Breaking the Nucleosome and Maintaining Its Integrity at the Single-Nucleosome Level 的研究文章。在此前研究的基础之上，进一步在单分子水平上实时跟踪和解析FACT复合物对核小体结构动态调控的动力学过程，发现FACT复合物不仅能够显着降低核小体的稳定性，并且能够帮助核小体维持它的完整性。
研究发现，在FACT复合物存在条件下，核小体结构在8pN力的作用下就能够完全打开；而没有FACT作用时，核小体结构在>15pN力下才能完全打开。并且，单分子磁镊技术研究发现，没有FACT时，核小体结构完全打开后，由于组蛋白八聚体从DNA上脱离，核小体结构的形成不可逆；但是在有FACT存在条件下，即使核小体的结构被完全打开，FACT可以维持组蛋白八聚体在DNA上，并帮助DNA缠绕组蛋白八聚体形成核小体，从而可以保持核小体结构的完整。
进一步研究发现，FACT复合物的两个亚基SPT16和SSRP1在这个过程中各司其职，并相互协同作用。单独的SPT16亚基主要与H2A/H2B二聚体作用，可以将H2A/H2B二聚体从核小体中拉出，从而破坏核小体外圈DNA缠绕的稳定性。而单独的SSRP1亚基与H3/H4四聚体和DNA作用，将H3/H4四聚体维持在DNA上，保持核小体内圈DNA形成可逆；并且SSRP1亚基能够帮助H2A/H2B二聚体组装进入核小体。但是如果没有SPT16的帮助，SSRP1本身不能很好的将H2A/H2B二聚体维持在核小体上。在这个过程中，SSRP1亚基中的HMG结构域发挥着非常重要的作用；作为DNA结合部位的HMG结构域缺失后，SSRP1就散失了它维持H3/H4四聚体在DNA上的功能。
总的来说，相比于两年前关于FACT复合物调控染色质高级结构调控的功能呢个来说，该项研究工作进一步细化了其具体调控功能，首次揭示FACT复合物对核小体结构调控的分子机制。
在基因转录或复制过程中，FACT复合物对核小体结构稳定性的破坏可以帮助DNA或RNA聚合酶通过核小体障碍，进而激活基因；而另一方面，当聚合酶通过核小体以后，FACT可以帮助维持原来旧的组蛋白八聚体，并将它们重组装成完整的核小体，在该基因区域维持或保留旧的组蛋白表观遗传信息发挥重要作用。该项研究为后续深入探讨FACT复合物在基因转录或DNA复制过程中维持表观遗传信息的记忆性和继承性中的生物学功能及调节机制奠定了基础。
据悉，中国科学院生物物理所陈萍和董立平为本文共同第一作者，生物物理所李国红、物理所李伟和李明为本文共同通讯作者。
李国红（通讯作者）
李国红，中国科学院生物物理研究所研究员，博士生导师，中科院“百人计划”，国家“杰出青年基金”获得者，科技部“中青年科技创新领军人才”，中组部“万人计划”科技创新领军人才，HMMI国际研究学者。主要从事染色质结构和表观遗传调控研究，在Cell，Science，Mol Cell，Nat. Struct. Mol. Biol.，Genes & Dev.等国际著名杂志上发表论文40多篇，先后主持科技部重点研发项目、科学院先导专项、国家基金委重大研究计划重点项目等。
李明（通讯作者）
李明，中科院物理研究所研究员。2001年获中科院“百人计划”资助，2003年获国家“杰出青年”科学基金，2009年入选“新世纪百千万人才工程”国家级人选。2015年当选IUPAP生物物理委员会（C6）委员，2015年当选中国晶体学会常务理事，2017年当选中国生物物理学会常务理事。主要研究方向是单分子生物物理，在PRL，JACS，Mol. Cell，Genes & Dev.等国际著名杂志上发表论文70多篇。
李伟（通讯作者）
李伟，中科院物理研究所研究员。2001年获中科院“百人计划”资助，2003年获国家“杰出青年”科学基金，2009年入选“新世纪百千万人才工程”国家级人选。2015年当选IUPAP生物物理委员会（C6）委员，2015年当选中国晶体学会常务理事，2017年当选中国生物物理学会常务理事。主要研究方向是单分子生物物理，在PRL，JACS，Mol. Cell，Genes & Dev.等国际著名杂志上发表论文70多篇。
陈萍（第一作者）
陈萍，中国科学院生物物理研究所研究员，中国科学院青年促进会会员。主要从事染色质与表观遗传调控机制研究，在Science，Mol. Cell，Genes Dev等国际著名杂志上发表论文20余篇，先后主持国家基金委青年科学基金项目、面上项目和中科院“卓越青年科学家”项目等。
原始出处：
Ping Chen7, Liping Dong7, Mingli Hu, et al.Functions of FACT in Breaking the Nucleosome and Maintaining Its Integrity at the Single-Nucleosome Level.DOI: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2018.06.020
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