加载中........
×

【盘点】2019年8月9日Blood研究精选

2019-8-9 作者:MedSci   来源:MedSci原创 我要评论0
Tags: Blood  



【1】口服MDM2蛋白拮抗剂Idasanutlin用于真性红细胞增多症的疗效评估


目前治疗真性红细胞增多症(PV)和原发性血小板增多症(ET)的药物数量有限。可靶向恶性造血干细胞/祖细胞 (HSC/HPC)的替代药物是潜在的治疗靶点。已有研究表明MDM2蛋白在PV/ET CD34+细胞中的表达水平上调,暴露于MDM2拮抗剂nutlin中,可诱导激活TP53信号通路,选择性耗竭PV HPC/HSCs。这种抗克隆活性由p53上调介导,并可通过添加干扰素-α-2a而增强。

研究人员开展1期试验,研究口服MDM2拮抗剂 idasanutlin用于既往治疗失败的高危型PV/ET患者的疗效和安全性。招募了13位携带JAK2V617F阳性的PV/ET患者,接受idasanutlin治疗。Idasanutlin的安全性良好,试验期间未观察到剂量限制性毒性,但常见低级别的肠毒性。idasanutlin单药治疗6个疗程后,总体缓解率为58%,与其他药物联合治疗的总体缓解率为50%。缓解持续的中位时间位16.8个月。患者血液学、症状、病理性和分子缓解均有获得。

【2】Plg-RKT高表达明显影响促炎性血细胞的迁移能力


膜结合纤溶酶被免疫细胞用来降解细胞外基质,促进细胞迁移。免疫细胞,包括单核细胞和巨噬细胞,表达纤溶酶原受体Plg-RKT。根据细胞表面标志物和病理生理功能可区分单核细胞和巨噬细胞这两个不同的亚集

研究人员对单核细胞和巨噬细胞亚群Plg-RKT的表达,以及潜在的差异表达是否可能对细胞迁移产生功能影响进行研究。与其他相关亚群相比,促炎CD14+CD16+人单核细胞和Ly6Chigh小鼠单核细胞Plg-RKT的表达水平最高,,其结合的纤溶酶原也明显增多。促炎性人巨噬细胞,由脂多糖和干扰素γ诱导极化后,Plg-RKT的表达水平明显高于由白介素-4和白介素-13极化选择性激活的巨噬细胞的表达水平。促炎单核细胞的定向迁移依赖于纤溶酶,并可被抗Plg-RTK单抗、ε-氨基己酸、抑肽酶和尿激酶型纤溶酶原激活物的氨基末端片段消除。在腹膜炎体内模型中,Plg-RKT+/+小鼠相比,Plg-RKT-/-小鼠的Ly6Chigh单核细胞招募明显减少。此外,人颈动脉斑块和脂肪组织的免疫组化分析显示,在体内,促炎巨噬细胞也表现出高表达水平的Plg-RKT。

【3】 IGF1R调节肿瘤对PI3K-δ抑制剂的耐药性


近日研究人员就PI3K-δ抑制剂Idelalisib在慢性淋巴细胞白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中的耐药性机制进行了考察。

在小鼠模型中,PI3K-δ抑制剂耐药性的产生是由于耐药肿瘤中的胰岛素样生长因子1受体(IFG1R)激活,进而导致了MAPK信号增强。经体外过表达IFG1R,证实了其参与PI3K-δ抑制剂的耐药性。在对PI3K-δ抑制剂耐药的肿瘤中,IFG1R表达上调受FOXO1转录因子和糖原合成酶激酶3β(GSK3B)的功能性激活和核定位增强所调控。在人类CLL中,高IGF1R表达与12号染色体三体相关。来源于Idelalisib治疗过的患者的CLL细胞,在体外对Idelalisib的敏感性降低;而且经Idelalisib暴露后,MAPK信号增强、IGF1R表达明显上调。

【4】PRMT1介导FLT3甲基化促进FLT3-ITD+AML细胞存活维持


急性髓系白血病(AML)患者FLT3-ITD突变与其临床预后不良相关。虽然FLT3酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)可有效消融激酶,但不能消除原始性FLT3-ITD+白血病细胞,导致白血病复发。

近期,研究人员发现原发性I型精氨酸甲基转移酶PRMT1在AML细胞中的表达相对于正常造血细胞显著增加。全基因组分析、免疫共沉淀和PRMT1 KO小鼠研究表明,PRMT1优先与FLT3-ITD协同作用,促进AML细胞的维持。遗传或药理抑制PRMT1可显著阻断FLT3-ITD+ AML细胞的维持。在机制上,PRMT1催化FLT3-ITD蛋白的第972/973位精氨酸残基甲基化,而且PRMT1还可通过FLT3甲基化依赖性方式促进白血病细胞生长。此外,FLT3-ITD甲基化在AML细胞中的效应部分是由于与FLT3-ITD在第969位点酪氨酸(Y969)磷酸化的相互作用。重要的是,在激酶抑制后,FLT3-ITD+AML细胞中仍存在FLT3甲基化,提示甲基化的发生并不依赖激酶活性。最后,在患者来源的异种移植物(PDX)和AML小鼠模型中,与单独使用AC220相比,AC220和I型PRMT抑制剂(MS023)联合应用可增加FLT3-ITD+ AML细胞的清除。



小提示:78%用户已下载梅斯医学APP,更方便阅读和交流,请扫描二维码直接下载APP

所属期刊:BLOOD 期刊论坛:进入期刊论坛
版权声明:本文系梅斯MedSci原创编译整理,未经本网站授权不得转载和使用。如需获取授权,请点击

只有APP中用户,且经认证才能发表评论!马上下载

web对话