盘点：卵巢癌近期重要研究进展一览

卵巢癌是一种恶性程度很高的妇科肿瘤，因其早期症状并不明显，患者发现时往往都已经进入中晚期，死亡率位于妇科癌症之首。若能及早发现卵巢癌，并及时治疗，可以有效提高五年生存率，例如早期卵巢癌的五年生存率为80%-90%。这里梅斯小编整理了近期关于卵巢癌的重要研究进展与大家一同分享。

【1】白细胞BRCA1启动子甲基化状态与卵巢癌风险

正常组织基因启动子甲基化在癌症风险中的作用尚不明确。近日，新的研究评估了正常组织BRCA1甲基化与卵巢癌风险之间的关系。研究以挪威的2家医院（病人）和基于人群的研究（对照组）为基础，在初始研究中包含了934名患者和1698名对照参与者；在验证研究中包含了607名患者和1984名对照参与者。所有患者在化疗前均进行了血液采样。结果显示，在初始研究中，卵巢癌患者BRCA1甲基化相比于对照者更频繁。但是较高的甲基化水平仅限于HGSOC患者，对应的非浆液性和低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）患者分别为5.1%和4%。这些研究结果在验证研究中得到了重复。这些结果不受肿瘤负担、、存储时间或白细胞组成的影响。由此可见，正常组织中BRCA1基因启动子甲基化水平与HGSOC风险呈正相关性。

【2】Guadecitabine联合卡铂治疗铂类耐药复发卵巢癌

表观遗传学改变与铂类获得性耐药关系密切。Guadecitabine是二代去甲基化药物。近期一项研究报道了Guadecitabine联合卡铂治疗复发，铂类耐药的高级别浆液性卵巢癌，原发腹膜癌（PPC）或输卵管癌（FTC）的药代动力学和药效学临床结果。研究采取的治疗方案为第1到5天Guadecitabine每天1次，第8天序贯卡铂静滴，28天1个周期。使用CTCAE v4.进行安全评估。研究最终纳入20例患者，第一个队列中，初始剂量为Guadecitabine 45mg/m2联合卡铂AUC5，4例患者出现剂量限制毒性，导致Guadecitabine剂量降低为30mg/m2联合卡铂AUC4。后续的14例患者未出现剂量限制毒性。≥10%的3级及以上不良反应为中性粒细胞减少，白细胞减少，贫血，恶心，呕吐，腹水，便秘，低钾血症，肺栓塞，小肠梗阻和血小板减少。3例患者出现部分缓解，6例患者病情稳定＞3个月。，总缓解率和临床获益率分别为15%和45%。

【3】虫草素能够诱导人卵巢癌细胞的细胞凋亡

趋化因子CCL5是募集免疫细胞到肿瘤和组织中的关键调节因子。 Akt/NF-κB信号可通过CCL5被明显的激活。然而，在细胞凋亡中，由CCL5负调控诱导的NF-κB去激活的作用仍旧不清楚。最近，有研究人员分析了虫草素在SKOV-3细胞中对NF-κB活性的影响。研究发现，由虫草素引起的 NF-κB信号抑制作用能够通过凋亡蛋白酶的串行激活来诱导SKOV-3细胞的细胞凋亡。另外，免疫印迹分析表明了CCL5在SKOV-3细胞中高度表达。出了激活的凋亡蛋白外，研究人员还展示了虫草素能够阻止TNF-α诱导的CCL5， Akt， NF-κ和c-FLIPL 的增加和激活，并且CCL5 siRNA能够抑制Akt/NF-κB信号。更多的是，虫草素能够负调控TNF-α调节的 IκB/NF-κB通路和c-FLIPL 激活来促进JNK磷酸化，从而导致凋亡蛋白酶-3的激活的细胞凋亡。同时，研究人员展示了c-FLIPL在 NF-κB激活缺失中快速消失。siRNA调节的c-FLIP抑制能够增加JNK的量。SP600125是一个选择性的JNK抑制剂，在虫草素处理的SKOV-3细胞中，p-JNK表达的下调能够抑制虫草素诱导的细胞凋亡作用。

【4】铂抵抗性卵巢癌模型中，FASN抑制剂对其产生的生长和代谢影响研究

脂肪酸合成酶（FASN）是脂肪酸从头合成的一个关键调控因子，它的过表达在许多癌症中粗线，并且与不良预后和和增加的多种药物抵抗性相关。既往研究表明，利用抗肥胖药物奥利司他对FASN的抑制在许多癌症，尤其是乳腺癌和前列腺癌中表现出了显著的抗肿瘤作用。最近，有研究人员调查了是否利用奥利司他对FASN的抑制是一种卵巢癌有效的辅助治疗，而这些卵巢癌已经具有铂抗性，具体是在铂抗性卵巢肿瘤异种种植小鼠模型中进行。小鼠利用奥利司他或者顺铂或者两者的组合进行处理，并利用代谢分析和组织病理分析对肿瘤进行了分析。研究发现，在铂抗性卵巢癌细胞中，奥利司他能够通过抑制FASN减少肿瘤脂肪酸代谢，顺铂能够减少脂肪酸β-氧化，组合处理能够延长肿瘤生长和诱导细胞凋亡以及坏死性细胞死亡，并且组合使用的程度和效果比单独使用都要好。组合治疗同样减少了谷氨酰胺代谢、核苷酸和谷胱甘肽生物合成以及脂肪酸β-氧化。

【5】新型肿瘤靶向抗体偶联药物有效治疗结肠癌和卵巢癌

基于内梅亨大学医学中心的Tagworks Pharmaceuticals已经开发出了一种在极端情况下靶向肿瘤输送化疗药物的新技术。通过控制化疗药物从其结合在肿瘤的载体上的“点击释放”，研究人员可以在正确的位置激活释放药物进行治疗。抗体偶联药物（ADCs）是一种相对较新的抗癌药物。它由一个抗体键合一个肿瘤杀伤性化疗药物组成，抗体可以靶向识别并结合在细胞受体上。而ADC上的抗体主要用于结合肿瘤细胞特异性的胞外受体。药物在受体将整个结构输送到细胞内之后才释放，随后化疗药物就会在胞内发挥疗效。因此确保ADC仍然在胞外的情况下也释放药物就很关键。为了实现这个目标，Tagworks公司已经设计了一种智能ADCs。这种ADCs在注射进入体内后会结合癌细胞的受体，1-2天后，细胞就会富含ADCs。