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Oncogene:雄激素受体调控的microRNAs在治疗抗性和治疗靶标中的研究

2019-5-17 作者:AlexYang   来源:MedSci原创 我要评论0

雄激素受体(AR)信号是前列腺癌(PC)的主要驱动因子,在晚期抵抗性前列腺癌(CRPC)中也是如此。最近,有研究人员了在致死性疾病中系统性的鉴定microRNAs(miRs)调控的AR活性,他们将表达一个荧光素酶的AR受体的激素响应和激素抵抗PC细胞转染miR抑制剂文库。

研究发现,78个抑制剂能够显著的改变AR活性。根据鉴定结果,miR-346、miR-361-3p和miR-197抑制子能够显著的减少AR转录活性、mRNA和蛋白水平,增加细胞凋亡,减少增殖和抑制EMT以及抑制PC迁移和侵入,表明了AR抑制子之间的加性效应。相应的miRs能够通过一个新的机制来增加AR活性,且与AR 6.9?kb 3′UTR和转录本稳定性直接相关。另外,miR-346和miR-361-3p调控能够改变AR变异体组成型活性和抑制变异体促进的PC细胞增殖,因此可能在循环雄激素缺失的情况下,在CRPC中永久性的激活AR信号。AGO-PAR-CLIP途径分析鉴定了miR靶标,阐释了其在DNA复制、损伤、细胞周期和信号转导以及免疫功能中的作用。沉默这些靶标,包括肿瘤抑制子ARHGDIA和TAGLN2,能够表型模拟miR效应,阐释了它们之间的生理相关性。MiR-346能够上调致瘤基因YWHAZ的表达,该基因与患者的病理等级、生化复发和转移相关。

最后,研究人员指出,这些AR调控的miRs和靶标与患者活检的AR活性相关,且对长期的恩杂鲁胺治疗响应提高。研究人员还指出,他们鉴定了在PC和CRPC中鉴定了调控AR活性的miRs,且机制是新的,这也许代表着PC治疗的新靶标。

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