盘点：近期非小细胞肺癌重要研究进展

肺癌是我国的头号癌症杀手，在我国每年新增的65.3万例肺癌患者中，非小细胞肺癌（NSCLC）患者占到了85%。靶向药物出现以来，随着时间的推移，肺癌患者不可避免地出现了耐药、疾病进展等情况，迫切需要新型药物延长生命。这里梅斯小编整理了近期关于非小细胞肺癌的重要研究进展与大家一同分享。

【1】NEJM：非小细胞肺癌的演变

非小细胞肺癌（NSCLC）患者的瘤内异质性和癌基因组进化数据研究一直都不充分。近日研究人员探讨瘤内异质性与临床预后的关系，确定早期非小细胞肺癌克隆增殖和自然进化过程。

研究人员对100名全身治疗前已切除的早期非小细胞肺癌肿瘤组织细胞进行多区域全外显子测序。研究测序并分析了327个肿瘤区域定义了肿瘤演化史，调查了克隆和亚克隆事件并评估了瘤内异质性与无复发生存率之间的关系。

研究发现体细胞拷贝数变异和突变是广泛存在的瘤内特异性行为。EGFR， MET， BRAF以及TP53为原始的增殖突变动力，但在随后的肿瘤进化过程中有超过75%的肿瘤发生混合驱动突变，这种混合突变通常存在于与染色体修饰和DNA损伤反应与修复相关的PIK3CA 和NF1中。基因组加倍与持续动态染色体不稳定与瘤内异质性相关并驱动多种体细胞拷贝数改变，包括CDK4， FOXA1和 BCL11A扩增。多变量分析发现，拷贝数异质性升高与复发或死亡风险增加相关。（文章详见——NEJM：非小细胞肺癌的演变）



【2】 SCI REP：肺气肿是非小细胞肺癌患者肺癌放射治疗后发生放射性肺炎的危险因素！

近日，Scientific reports 杂志上发表了一篇研究文章，研究人员共招募了153例局部晚期非小细胞肺癌患者，旨在评估明确的胸部放射治疗（TRT）后放射性肺炎与肺气肿之间存在的相关性。结果表明，肺气肿是明确接受TRT治疗后局部晚期NSCLC患者的高危因素，尤其是鳞状细胞癌患者。

研究人员发现2级、3级和5级的放射性肺炎的发生率分别为11.1%、9.8%和0.7%。单因素分析显示年龄、肺气肿、用力肺活量（FVC）、动脉血氧分压（PO2）和平均肺脏剂量（MLD）与鳞状细胞癌患者2级以上或3级以上放射性肺炎的风险显著相关。

Logistic回归分析表明，肺气肿是鳞状细胞癌患者发生放射性肺炎的独立危险因素。接受者操作特征（ROC）分析显示将年龄、肺气肿、FVC、PO2和MLD进行合并，对鳞状细胞癌患者发生放射性肺炎有较高的预测价值。Kaplan Meier分析发现，肺气肿越严重，鳞状细胞癌患者放射性肺炎的发生率越高。（文章详见——SCI REP：肺气肿是非小细胞肺癌患者肺癌放射治疗后发生放射性肺炎的危险因素！）

【3】NEJM：未经治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者采用Alectinib和Crizotinib治疗的疗效比较！

最近，顶级医学期刊NEJM上发表了一篇研究文章，研究人员在未经治疗的晚期ALK阳性的NSCLC患者中，包括那些无症状的CNS疾病患者，比较了Alectinib与Crizotinib的疗效。

在这项随机、开放标签的3期临床试验中，研究人员将303例未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者随机分配，分别接受Alectinib（600mg，每天两次）或Crizotinib（250mg，每天两次）治疗。

结果发现，采用Alectinib治疗组中的152例患者有62例（41%）患者发生疾病进展或死亡事件，在Crizotinib组的151例患者中有102例（68%）。研究者评估的无进展生存率在Alectinib治疗组要显著高于Crizotinib治疗组；Alectinib中位无进展生存期尚未得到。在Alectinib治疗组共有18例（12%）患者存在CNS进展事件，在Crizotinib组有68例（45%）患者发生CNS进展事件。在Alectinib治疗组126例患者发生应答，在Crizotinib治疗组为114例。Alectinib治疗组发生3至5级不良事件较少。（文章详见——NEJM：未经治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者采用Alectinib和Crizotinib治疗的疗效比较！）



【4】Chest：非小细胞肺癌患者采用PD-1和PD-L1抑制剂肺炎发生率有何差异？

近日，胸部疾病领域权威杂志Chest杂志上发表了一篇荟萃分析文章，研究人员试图确定肺炎的整体发病率以及根据抑制剂类型和之前化疗使用情况的差异。

研究人员检索了MEDLINE、EMBASE和Scopus数据库，检索时间至2016年11月。研究人员收集了任何阶段和3期或更高的所有调查nivolumab、pembrolizumab、atezolimumab、durvalumab和avelumab单药在NSCLC治疗中肺炎发生率的临床试验。

该分析共纳入了19个试验（12个PD-1抑制剂[n=3232]和7个PD-L1抑制剂[n=1806]）。研究人员发现采用PD-1抑制剂治疗任何等级的肺炎发病率更高，与PD-L1抑制剂治疗相比有统计学显著性。PD-1抑制剂发生3-4级肺炎的几率也较高。未接受治疗的患者发生1-4级肺炎的几率高于既往接受过治疗的患者。（文章详见—— Chest：非小细胞肺癌患者采用PD-1和PD-L1抑制剂肺炎发生率有何差异？）

【5】MOL CANCER THER：非小细胞肺癌细胞对EGFR -酪氨酸激酶抑制剂埃罗替尼的敏感性

近日，国际杂志Molecular Cancer Therapeutics上在线发表一项关于表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸酶抑制剂（EGFR-TKI）在治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的作用的研究。

EGFR-TKI 在EGFR突变的非小细胞肺癌细胞中的治疗效果已有广泛研究，但是其在野生型EGFR肿瘤中的治疗作用微乎其微在临床应用也被限制。 第一代和第二代EGFR-TKIs相继应用于临床治疗，但是大部分患者治疗一段时间后会出现EGFR T790M突变而导致获得性耐药。而靶向EGFR T790M耐药突变的第三代EGFR-TKIs目前已进入临床研究。

研究人员在体内实验采用了PDX模型，即人源性肿瘤组织异种移植模型，这一模型是将取自病人的小块肿瘤组织植入实验小鼠体内，模拟其原来的生长环境，最大程度的保留肿瘤自身的特征。该模型具有较高的瘤内异质性和分子多样性，使得这一模型是目前最接近人体实际情况的模型。此外，研究人员发现发现病人对顺铂预处理呈现不同的响应。（文章详见——MOL CANCER THER：非小细胞肺癌细胞对EGFR -酪氨酸激酶抑制剂埃罗替尼的敏感性）