Br J Cancer:SLFN5调控上皮间质转化进程影响乳腺癌的转移

2020-06-06 QQY MedSci原创

既往研究发现,小鼠Slfn家族参与多种生理或病理过程,包括T细胞活化、胸腺细胞成熟、成纤维细胞和肿瘤细胞增殖,然而,目前关于人类SLFN家族的功能还有待进一步研究。

既往研究发现,小鼠Slfn家族参与多种生理或病理过程,包括T细胞活化、胸腺细胞成熟、成纤维细胞和肿瘤细胞增殖,然而,目前关于人类SLFN家族的功能还有待进一步研究。

目前,研究人员已发现SLFN5可以根据肿瘤的不同来源抑制或促进肿瘤细胞的侵袭能力。在黑素瘤和肾细胞癌中,SLFN5的表达水平较低,且抑制肿瘤的侵袭,而在胶质母细胞瘤中,SLFN5则与肿瘤的恶性程度呈正相关。在包括肺癌、大肠癌、纤维肉瘤、肾透明细胞癌和乳腺癌在内的五种癌症中,其可以通过抑制MT1-MMP的表达来抑制肿瘤的侵袭能力。然而,在乳腺癌(BRCA)中,SLFN5的作用还有待更深入的研究。

研究人员通过肿瘤基因组图谱(TCGA)数据库对临床样本以及相关细胞系进行基因的差异表达分析发现,SLFN5的表达水平与BRCA的转移能力呈负相关。

通过慢病毒敲低或过表达SLFN5以检测细胞形态、分子标记和细胞侵袭能力的改变,发现敲低SLFN5的表达水平可以诱导BRCA细胞系的上皮-间质转化(EMT)进程并增强细胞的侵袭能力;相反,过表达SLFN5则可诱导细胞的间质-上皮转化(MET)进程。

进一步的研究发现,SLFN5能够抑制ZEB1的表达,但不影响ZEB2、SNAI1、SNAI2、TWIST1以及TWIST2的表达水平。通过敲低和过表达ZEB1证实了SLFN5是通过调控ZEB1来影响细胞表型和侵袭能力的。

染色质免疫沉淀实验(ChIP-Seq)和荧光素酶报告基因实验进一步明确,SLFN5可以通过与ZEB1启动子区域上的SLFN5模体直接结合并抑制ZEB1的转录水平,而C端结构缺失的SLFN5突变体则无法结合并失去抑制作用。

综上研究结果显示,SLFN5能够调节可逆的上皮-间质转化过程,并通过抑制ZEB1转录来抑制乳腺癌的转移,提示SLFN5可能是乳腺癌治疗的潜在靶标。

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