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捷报频传!张力教授团队再次报道肺癌EGFR 20ins治疗新方案:奥希替尼+西妥昔单抗 成为潜力之选!

2019-9-15 作者:佚名   来源:肿瘤资讯 我要评论0
Tags: 肺癌  NSCLC  EGFR  20ins  奥希替尼  

EGFR 突变肺癌患者中,第20号外显子插入突变,简称EGFR 20ins,占EGFR 突变的4%~12%,多见于不吸烟的NSCLC患者。已知的EGFR 20ins突变有30多种类型,有研究显示,EGFR 20ins突变可与19 号外显子缺失和21 号外显子L858R 点突变共存,也可与其他多种基因,如TP53、CDKN2A、CDKN2B、NKX2-1、RB1等的突变共存。目前上市的一代和二代EGFR-TKI对20ins的疗效都非常有限。所幸,近期第三代TKI奥希替尼(泰瑞沙)打破困境,国内张力教授团队连续报道了两项20ins治疗的研究成果,速来一探究竟。 



多项研究证实:奥希替尼可攻克20ins难题

EGFR 20 ins NSCLC患者的治疗需求

EGFR 20 ins患者对一代和二代EGFR-TKI治疗的不敏感已被多项临床研究证实。一项临床研究对11例EGFR 20ins肺癌患者给予厄洛替尼治疗,仅3例获得部分缓解(PR),至肿瘤进展时间(TTP)仅为3个月。另据对LUX-Lung 2、 LUX-Lung 3和LUX-Lung 6的上市后联合分析显示,EGFR 20 ins患者接受阿法替尼治疗的获益较其他突变患者最少,中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别仅为2.7个月和9.2个月,在所有EGFR突变患者中最短。美国国立综合癌症网络(NCCN)NSCLC指南也指出:除极少数罕见突变外,大多数EGFR 20号外显子插入突变与EGFR-TKI疗效差有关 。

三代EGFR-TKI奥希替尼的问世解决了一代和二代TKI面临的耐药囧境,FLAURA 研究相继揭示了奥希替尼带来的更为明显的PFS和OS获益,牢固奠定了其在EGFR突变阳性NSCLC患者中的一线治疗地位。那么,三代TKI能否在EGFR 20 ins突变患者中再次书写传奇呢?

尽管EGFR 20 ins突变患者所占比例不高,但以中国乃至全球的肺癌患者基数而言,这仍是一个不容忽视的庞大的群体。如能找到有效的治疗方案,无疑将极大促进肺癌患者总体生存的提升。

中国研究证实:三代TKI奥希替尼单药可有效治疗EGFR 20ins突变!

幸运的是,体外研究显示奥希替尼对EGFR 20 ins部分突变有效,这一发现无疑带给临床医生极大的鼓舞。我国中山大学肿瘤防治中心张力教授团队近期在BMC Cancer 发表的一项临床研究首次在6例EGFR 20 ins的晚期肺腺癌患者中证实了奥希替尼的治疗价值。

该组病例主要是老年女性,其中4例患者有肺和胸膜转移,另2例分别为脑转移和骨转移。奥希替尼治疗方案包括2例一线治疗和4例≥2线治疗(其中 2例患者在奥希替尼治疗前接受过其他EGFR-TKI治疗)。中位随访6.2个月后,4例获得部分缓解(PR),2例疾病稳定(SD),疾病控制率100%。中位PFS为6.2个月(4.9~14.6个月),在数值上高于一代TKI和二代TKI 阿法替尼。 奥希替尼在该组患者中的安全性良好,未见≥3级的不良事件(AE)。



这项研究结果不仅为EGFR 20 ins NSCLC患者提供了治疗选择,更为重要的是,研究另外发现,由于亚裔EGFR突变比例较高,中国人群EGFR 20插入突变占EGFR比例为3%~4%(西方人报道12%),但占总的非小细胞肺癌患者东西方人群均为2%~3%,并不存在差异。这提示在东方人群获得的研究数据也有望拓展并惠及西方患者。

然而,前述病例大多是体外奥希替尼单药敏感突变类型,而EGFR 20 ins有30多种突变类型,体外研究发现不同突变类型对奥希替尼敏感性不一样,面对单药不敏感的EGFR 20 ins患者,我们又将如何选择?

奥希替尼再发力!双EGFR靶向药治疗20 ins,国内外新进展带来曙光

体外和动物实验再次为我们的问题提供了线索。一项研究采用细胞学体外实验和荷瘤小鼠体内实验发现,EGFR单抗西妥昔单抗与阿法替尼或奥希替尼组成的联合方案可抑制携带EGFR 20 ins部分突变的细胞或移植瘤的生长,促进癌细胞的凋亡。另一项研究通过PDX模型发现,携带EGFR 20 ins (N771_P772 > SVDNP) +EGFR扩增瘤细胞的PDX小鼠的肿瘤对奥希替尼联合西妥昔单抗治疗有应答,肿瘤生长受到抑制。

芬兰一项研究尝试将阿法替尼联合西妥昔单抗方案用于4例临床患者,发现3例产生治疗应答,临床初步显示阿法替尼联合西妥昔单抗有效率较高,但毒性相对较大,2例患者因毒性而减量。

那么,奥希替尼联合EGFR单抗又怎么样呢?我国中山大学肿瘤防治中心的一项病例研究欣喜地发现:奥希替尼联合西妥昔单抗有效并且毒性可耐受!

这个病例发表于Journal of Thoracic Oncology   (IF:12.460)。患者为50岁中国男性,不吸烟,肺癌伴多发转移(肝、骨、肾、肾上腺),病理诊断为肺腺癌,基因检测为EGFR 20 ins(A767_S768ins SVD)。确诊后最初给予标准化疗6周期(培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗),随后培美曲塞+贝伐珠单抗维持治疗(2018年2月9日起);治疗之初曾获得PR,但最终出现病情进展。此时患者PS 2分,不宜继续化疗。

受前述基础研究的启发,中山大学肿瘤防治中心的方文峰教授自2018年11月14日起给予该患者奥希替尼 80 mg/d+西妥昔单抗400 mg q2w治疗。治疗的第1月和第2个月 CT检查显示病灶(原发+转移)有轻微缩小,患者一般情况有改善,疗效评价为SD。安全性评价为可耐受(可见II级皮疹等)。此后奥希替尼增量为160mg/d,患者无不适主诉。联合治疗5个月后CT显示左下肺叶病灶明显缩小,评价为PR。目前患者还在继续该联合方案治疗,PFS超过9个月。



这是国际上首次报告三代TKI奥希替尼联合西妥昔单抗对于EGFR 20 ins的NSCLC患者有效,并提示大剂量奥希替尼或可作为耐受良好患者的治疗方案。当然,这一成果还需要进行大型临床试验验证,但无疑给EGFR 20 ins的NSCLC患者的治疗提供了一个极具潜力的新方向。

奥希替尼中国获批一线,打破30年来TKI无法带来生存获益的魔咒!

今年8月29日,奥希替尼获得中国药监局(NMPA)批准一线治疗EGFR突变(19del/L858R)阳性局部晚期或转移性NSCLC患者,获批是基于FLAURA研究奥希替尼对比 一代TKI在一线治疗中,奥希替尼以18.9个月的PFS完胜一代TKI(10.2个月)。同时,这也意味着30年来唯一可以真正延长生存时间的EGFR靶向药可以造福国内患者。为什么这么说呢?

EGFR-TKI虽然靶向药众多,使用上高效低毒,但是无论是一代或二代TKI,相比化疗都未能带来真正的OS 获益。直到今年8月9日,阿斯利康公布了FLAURA研究达到OS阳性结果,迄今为止首个经美国FDA认可的与一代EGFR-TKI相比可显著延长OS的EGFR-TKI诞生!具体数据将在今年ESMO大会公布。目前,奥希替尼也是众多国际指南(NCCN指南、ESMO指南、泛亚ESMO指南及日本肺癌指南等)EGFR敏感突变一线治疗的首选推荐用药。

总结

奥希替尼除了在一线取得了令人瞩目的生存获益外,还具备治疗20ins、罕见突变、强入脑、低毒高效等特点。该药目前已在国内获批肺癌一线EGFR敏感突变及后线T790M阳性的两个适应证,借此希望能给国内EGFR突变患者带来福音。

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