盘点：近期前列腺癌相关研究进展一览
2017-02-19 MedSci MedSci原创
前列腺癌是欧美老年男性中发病率第一的恶性肿瘤，近年来在中国的发病率不断升高。大量数据表明，前列腺癌好发于中老年人，患者平均发病年龄在65岁以上。这里梅斯小编整理了近期关于前列腺癌的重要研究一览，与大家分享学习。【1】NEJM：抗雄激素联合放疗显著降低前列腺癌死亡率近期，权威杂志NEJM进行了一项研究。此项研究为1998年至2003年进行的双盲安慰剂对照试验，研究者们分配了760例经过淋巴结切除
前列腺癌是欧美老年男性中发病率第一的恶性肿瘤，近年来在中国的发病率不断升高。大量数据表明，前列腺癌好发于中老年人，患者平均发病年龄在65岁以上。这里梅斯小编整理了近期关于前列腺癌的重要研究一览，与大家分享学习。
近期，权威杂志NEJM进行了一项研究。此项研究为1998年至2003年进行的双盲安慰剂对照试验，研究者们分配了760例经过淋巴结切除术的前列腺切除术的患者，病理分期为T2期（限于前列腺但具有阳性手术边缘）或T3（组织学延伸超过前列腺囊），没有淋巴结转移，PSA水平为0.2-4.0ng / ml。
此项研究结果显示：存活患者的中位随访时间为13年。比卡鲁胺组的12年总体生存率为76.3％，而安慰剂组为71.3％（死亡风险比为0.77; 95％置信区间为0.59-0.99; P = 0.04）。
通过中心评价评估的前列腺癌死亡的12年发生率在比卡鲁胺组中为5.8％，而安慰剂组为13.4％（P <0.001）。比卡鲁胺组12年转移性前列腺癌的累积发生率为14.5％，而安慰剂组为23.0％（P = 0.005）。与放射治疗相关的晚期不良事件的发生率在两组中相似。在比卡鲁胺组中69.7％的患者中发生男性乳房发育症，而在安慰剂组中为10.9％（P <0.001）。
此项研究结论为：与放射治疗+安慰剂相比，每日予以比卡鲁胺进行24个月的抗雄激素治疗及联合放射治疗的患者，其长期总生存率更高，转移性前列腺癌的发生率更低，并且因前列腺癌的死亡发生率更低。
高达30%的潜在可治愈的局限性前列腺癌（localized prostate cancer）男性患者在接受放疗或外科手术移除后患上发生扩散的侵袭性疾病。在一项新的研究中，加拿大研究人员发现了解释这种现象的基因指纹。相关研究结果于2016年1月9日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Genomic hallmarks of localized, non-indolent prostate cancer”。
在这项新的研究中，Bristow博士、论文共同通信作者Paul Boutros博士、论文第一作者Michael Fraser博士和来自加拿大魁北克市拉瓦尔大学的合作者们分析了500名患有局限性非遗传性前列腺癌的加拿大男性病人的肿瘤样品。在一项相关的发表在Nature Communications期刊上的研究(Nature Communications, doi:10.1038/ncomms13671)中，Bristow博士和Boutros博士破解了在男性罕见地遗传了影响修复细胞中DNA损伤的BRCA2基因突变的情形下，BRCA-2遗传性前列腺癌如何变得致命性。
Bristow博士和Boutros博士共同领导加拿大前列腺癌基因组网络（Canadian Prostate Cancer Genome Network, CPC-GENE）。CPC-GENE是世界领先的前列腺癌测序项目。这项新的研究建立在他们之前发表的发现上：
（1）首次在分子水平上描述局限性多灶性前列腺癌（localized, multi-focal prostate cancer）和促进这种癌症产生的一个新的基因亚群（Nature Genetics, doi:10.1038/ng.3315）；
（2）开发出一种基因测试方法来鉴定哪些男性在接受外科手术移除或放疗的局限治疗后有最高的风险发生前列腺癌复发（Lancet Oncology, doi:10.1016/S1470-2045(14)71021-6）。
Bristow博士说，“如今，在我们的遗传发现上的信息丰富性将能够让我们依据疾病扩散风险进一步对男性患者进行合适地分类。这将有助我们治愈当前可能没有治愈方法的男性患者。”
一项新的研究中，来自美国斯隆凯特琳癌症纪念中心的Charles L. Sawyers及其团队利用体外和体内人前列腺癌模型证实这些肿瘤能够通过在表型上由AR依赖性导管腔上皮细胞转化为不依赖于AR的基底样细胞，对抗雄激素药物恩杂鲁胺（enzalutamide）产生耐药性。这种细胞谱系可塑性是由TP53和RB1的功能性缺失引起的，并且受到重编程转录因子SOX2表达上调的调节。
Sawyers团队进一步证实恢复TP53和RB1的功能或抑制SOX2表达能够逆转这种细胞谱系可塑性。
因此，肿瘤抑制基因发生的突变能够增加这种细胞可塑性，因此当遭受抗雄激素药物治疗时，这种细胞可塑性增加会通过细胞谱系转换促进前列腺癌产生抵抗性。
而在发表在同期Science期刊上的另一项研究（Science, doi:10.1126/science.aah4199）中，来自美国罗斯威尔帕克癌症研究所的Leigh Ellis和David Goodrich及其团队发现前列腺癌细胞是通过改变细胞谱系身份来逃避雄激素剥夺治疗的疗效，并且证实肿瘤抑制基因TP53和RB1的功能性缺失促进AR依赖性的导管腔上皮细胞转化为不依赖于AR的基底样细胞，从而让前列腺癌对雄激素剥夺治疗产生抵抗性。
此外，研究人员借助临床前模型发现肿瘤抑制基因Rb1的缺失会诱导前列腺癌对治疗产生适应性并促进前列腺癌转移。他们还发现另外一个基因EZH2表达增加也与前列腺癌对治疗产生的适应性有关，或可用作治疗这种前列腺癌的靶点。利用EZH2抑制剂药物治疗产生抵抗性的肿瘤可以增加前列腺癌对雄激素剥夺治疗的敏感性。
这些新发现为干扰甚至逆转这一致命过程提供了新的可能，同时也为预防和治疗这种致命性的前列腺癌奠定基础。
发生转移的前列腺癌目前仍然不可治愈。在发表在国际学术期刊Science上的一项新研究中，罗斯威尔帕克癌症研究所的科学家们发现两个重要基因能够帮助前列腺癌进展促进治疗抵抗的发生。他们的工作阐述了前列腺癌对治疗产生适应性的新机制，为干扰甚至逆转这一致命过程提供了新的可能。
“雄激素剥夺治疗是治疗发生转移的前列腺癌病人的常用方法。虽然大多数病人会在开始治疗的时候产生应答，但是癌症几乎总会复发并且变得侵袭性更强也更致命。我们发现了导致前列腺癌进一步进展的新机制，为预防和治疗这种致死性更强的前列腺癌提供了新机会。”来自罗斯威尔帕克癌症研究所的David Goodrich教授这样说道。
“重要的是，这些发现帮助我们进一步理解了前列腺癌是如何对治疗产生了适应性，癌细胞如何从依赖一个特定的治疗靶点变得对靶点的功能不再依赖。这一发现为延缓甚至逆转这种适应性提供了可能，从而延长目前治疗方法的有效作用时间。对前列腺癌的了解或可适用于其它类型的癌症。”文章共同作者Leigh Ellis教授这样说道。
在这项研究中，研究人员借助临床前模型发现抑癌基因Rb1的缺失会诱导前列腺癌对治疗产生适应性并促进前列腺癌的转移进展。他们还发现另外一个基因EZH2表达增加也与前列腺癌对治疗产生的适应性有关，或可用作治疗这种前列腺癌的靶点。通过EZH2抑制剂药物治疗产生抵抗的肿瘤可以增加前列腺癌对雄激素剥夺治疗的敏感性。该研究团队希望能够在临床研究中进一步验证这些发现。
1 月 6 日，罗斯韦尔帕克癌症研究所的科学家发表在《Science》杂志上的一项新研究，已经确定了两个关键基因促进前列腺癌的发展并使其抗拒治疗。 他们的工作说明了谱系可塑性的机制和前列腺癌适应治疗的能力，并点亮了破坏甚至逆转这一致命过程的机会。
使用临床前模型，科学家证明称为Rb1的肿瘤抑制基因的丧失诱导了谱系可塑性和前列腺癌的转移进展。 他们还表明，另一个基因Ezh2表达的增加与谱系可塑性相关并且可以被开发用于治疗。 耐药肿瘤的治疗，用抑制EZH2基因的药物治疗耐药肿瘤可能再度敏化雄激素剥夺疗法治疗前列腺癌。 该团队期望在Roswell Park的临床研究中进一步追踪这些发现。
“雄激素剥夺治疗通常用于治疗前列腺癌已经扩散到前列腺以外的患者，虽然这种疗法在大多数人身上最初的效果不错，但 12～18 个月后肿瘤多出现耐药现象，并且更具攻击性与致死性。我们已经发现导致这种前列腺癌侵略性的机制，为预防或治疗致死形式的前列腺癌提供了新的机会，“共同资深作者，Roswell Park的药理学和治疗学系肿瘤学教授David Goodrich博士说。
“重要的是，这些发现提供了对前列腺癌谱系可塑性的新认识，这涉及到它涉及到依赖于特定的治疗靶点的肿瘤细胞转化为对靶功能不敏感的癌细胞“共同资深作者，药理学和治疗学系的肿瘤学助理教授Leigh Ellis博士说， “这一发现提供了逆转或延迟谱系可塑性的可能性，从而延长目前使用的治疗方法的有效性，如雄激素剥夺疗法。这种新的理解有可能适用于其他类型的癌症。”
目前，外泌体被认为可以作为非侵入性的癌生物标志物，这是因为这些纳米级囊泡中含有来自癌细胞的分子并且可以在各种生物流体中检测得到。近日，澳大利亚拉筹伯大学（La Trobe University）的研究人员在Eur J Cancer杂志（IF=6.163）上发表文章，研究了脂质在尿液外泌体中作为前列腺癌生物标志物的潜在用途。
通过高通量质谱定量脂质组学分析，来揭示前列腺癌患者和健康对照人群中的尿液外泌体的脂质组成。
首先研究人员对对照样品进行分析以表征尿液外泌体的脂质成分并测试该方法的可重复性。结果总计在尿液外泌体中定量了107种脂质（下图1）。在尿液外泌体和来自细胞系的外泌体之间发现了几种脂质存在差异，例如胆固醇和磷脂酰胆碱，因此结果表明用于生物标志物分析的体内研究的重要性。然后研究人员在15个前列腺癌患者和13个健康对照组志愿者中定量了尿液外泌体中36种最丰富的脂质种类。有趣的是，当比较这两组时，发现9种脂质的水平有显著差异（下图2）。磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PS,18:1/18:1）和乳糖基神经酰胺（lactosylceramide，d18：1/16：0）表现出最高的显着性，后者同时也是在病人和正常组的比例差异最高的脂质。此外，这些脂质和PS 18:0-18:2的组合区分成具有93％灵敏度和100％特异性的两个组。最后，与已报道过的神经脂质代谢在癌细胞中的失调的结果一致，研究人员也观察到特定鞘脂脂质类别的改变。
结论：这项研究第一次发现外泌体脂质在尿液中作为前列腺癌生物标志物的潜在用途。
前列腺癌（Prostate cancer，PCa）是西方发达国家男性中最常见的恶性肿瘤之一，美国癌症协会（ACS）统计的数据显示，2013年美国PCa新增病例约有233000例，占所有新近确诊为癌症的27%，死亡病例约86930例，仅次于肺癌。尽管我国男性的PCa发病率远低于西方人，但随着影像学检查的普及和进步，特别是MRI技术广泛用于PCa的复查和诊断，其发病率亦呈逐年上升的趋势。
MRI有着良好的软组织分辨力，有助于很好地显示前列腺的内部结构和周围组织关系，为PCa的诊断和临床分期提供重要依据；MRI又有多方位成像的优势，可多方位及任意角度观察病灶，有助于提高前列腺病灶特别是尖部病灶的检出率。
近些年来，随着一系列功能成像序列的问世和成熟，MR波谱（MRS）、MR扩散加权成像（MRDWI）、体素内不相干运动扩散加权成像（Intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging，IVIM-DWI）、MR扩散张量成像（MRDTI），MR扩散峰度成像（MR diffusion kurtosis imaging，DKI）、MR磁敏感加权成像（MRSWI）等新技术已逐步用于前列腺疾病的临床诊断和研究，现对PCa的MRI诊断新技术与研究进展综述。（阅读原文）
目前，市场上有一些公司致力于图像机器学习，乳腺癌和肺癌等的影像辅助诊断较为成熟，但对于前列腺癌这一细分领域成熟产品较少。近期，由北京大学生物医学跨学科研究中心、北京大学第一医院合作开发的基于智能图像识别和深度学习的前列腺癌MR智能辅助诊断系统开始进行临床研究，正在应用全国十余个省份的二十多家医院的数据检验其效能。
前列腺癌MR智能辅助诊断系统是一款智能学习和诊断的平台。该平台运用了人工神经网络的技术，从MR图像数据中挖掘出有用信息，让计算机可以从中“学到”肿瘤的影像表现。北京大学第一医院的影像专家对这套智能系统进行“训练”，通过图例和诊断结果来培训计算机，经过这种训练后，计算机就可以半自动地阅读图像。
在多参数磁共振影像中，通过提取图像中有用特征，找到最有可能是肿瘤的区域，做出肿瘤的风险预测。预测结果以概率地图的方式呈现，可以直观地帮助医生做出诊断。经过与病理结果的对照，证实了这种方法的准确性和有效性。
在前列腺癌MR智能辅助诊断系统的帮助下，影像科医生的阅片时间有可能显著缩短。未来会在云数据平台的基础上，多中心的影像数据可以不断积累和优化，而通过大量数据对该智能系统的训练，前列腺癌智能诊断平台的诊断能力会越来越强。
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小编辛苦了，感谢为我们准备了绝佳的精神晚餐，给点赞了！
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归纳出的好东西！
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前列腺癌为什么欧美国家老年男性发病率高
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