抗癌新药Niraparib轰动全球，告诉你到底是个啥？
2016-06-30 菠萝 菠萝因子
今天早上，美国波士顿边上的一个生物技术公司Tesaro火了，股票开市后翻了一倍还多，从$37瞬间飙到$77。这一切都因为公布了它抗癌新药Niraparib的三期临床实验数据，结果出人意料的好，肯定会不久上市。 这是生物制药圈的常态，高风险高回报。任何新药临床结果出来之前，谁都不敢打保票，如果失败，一文不值，如果成功，股价暴涨。在今天之前，Tesaro股价一年之内其实已经跌了3
今天早上，美国波士顿边上的一个生物技术公司Tesaro火了，股票开市后翻了一倍还多，从$37瞬间飙到$77。这一切都因为公布了它抗癌新药Niraparib的三期临床实验数据，结果出人意料的好，肯定会不久上市(欧洲监管机构批准的第一个PARP抑制剂)。
这是生物制药圈的常态，高风险高回报。任何新药临床结果出来之前，谁都不敢打保票，如果失败，一文不值，如果成功，股价暴涨。在今天之前，Tesaro股价一年之内其实已经跌了33%，一夜之间咸鱼翻身。不知会有多少“专家”跳出来说：“我早就让你们抄底吧，不听我的！”
谈钱伤感情，咱还是聊科学吧。
卵巢癌是全球女性的一大杀手，也是女性第五大易患的癌症。在美国，每年有约22000名女性经诊断患有卵巢癌；在中国，卵巢癌的发病率也一直居高不下。由于卵巢癌早期并无明显症状，有将近80%的患者在确诊时，病情已经发展到了晚期，给治疗带来了极大难度。目前，以铂类药物为基础的化疗是治疗卵巢癌的常规手段，但经治后，有90%的患者会在两年内出现病情复发。因此，全球诸多卵巢癌患者急需一种创新疗法来防止疾病卷土重来。
TESARO的在研新药niraparib有望给卵巢癌治疗带来变革。Niraparib是一种口服的聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，能抑制细胞对DNA损伤的修复。对于带有BRCA基因突变的癌细胞来说，倘若PARP活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，导致癌细胞死亡。
到底是个啥, 这是个什么神药呢？它名字叫Niraparib，是一个针对PARP基因的靶向药物，主要针对的是BRCA1/2基因突变的癌症，比如卵巢癌和乳腺癌(Niraparib治疗BRCA突变型散发肿瘤患者安全有效)。对了，它是口服药，所以病人按时在家里吃就好，不用去医院输液啥的。
在近期结束的一项名为NOVA的III期临床试验里，niraparib展现了极为良好的疗效。在试验中，研究人员招募了500多名经铂类化疗后卵巢癌出现复发的患者，并根据生殖细胞是否带有BRCA基因突变，将患者分为了两组。在生殖细胞带有BRCA突变的组里，经过niraparib治疗的患者无进展生存期的中位数长达21个月，比对照组的5.5个月得到了显著延长。
在生殖细胞不带有BRCA基因突变的组里，niraparib同样疗效显著——经治后，患者的无进展生存期中位数为9.3个月，而对照组中的这一数字仅为3.9个月。在这些患者里，niraparib对那些肿瘤上带有同源重组修复突变（HRD）的患者的治疗效果更为出色。由于HRD能影响双链DNA修复，研究人员设想在niraparib对DNA修复机制的进一步抑制下，肿瘤细胞同样会因为出现大量DNA损伤而死亡。这个设想在临床试验中得到了证实——对肿瘤细胞带有HRD的患者来说，niraparib治疗能将她们的无进展生存期中位数从3.8个月（对照组）延长到12.9个月（试验组）。
▲有多项使用niraparib的临床试验正在进行中
“无进展生存”是癌症临床试验最常用的指标之一，描述的不是病人总生存时间，而是有效控制肿瘤的时间，这段时间内，肿瘤可能是缩小，也可能是没变，总之，没有恶化，病人生活状态会比较好，生活质量高。
21个月对5.5个月，几乎是4倍！
当然，病人的总生存时间一般会显著超过“无进展生存”，也就是说使用Niraparib的BRCA突变病人，平均都能存活远超21个月，对复发的晚期卵巢癌病人来说，这是很惊人的。
毫无疑问，一旦此药上市，医生和病人都会毫不犹豫选择，这就是这个药值钱，股票公司暴涨的根本原因。
黑社会最怕混乱
刚才说了，Niraparib是属于PARP抑制剂，这是一类针对PARP基因的靶向药物，它不是对任何癌症都有效，而是主要用于BRCA1/2基因突变的病人，这体现了现在常说的癌症“精准医疗”。
为什么PARP对BRCA突变癌细胞特别有效？
PARP和BRCA是细胞内负责修复DNA突变的两个主要基因，是守护我们细胞健康的“左右护法”。由于环境的影响，我们身体里随时随地都在发生DNA突变，但由于这两个护法的存在，保证了DNA突变后，99.9999%以上都能被顺利修复，不然癌症发病率会比现在高得多。
但有些人由于先天或者后天原因，细胞BRCA基因本身就发生了突变，失去活性，因而他们的DNA突变后修复概率大大减弱，会快速积累更多的基因突变，这类人群产生癌症的概率也就大大增加。
由于还不完全清楚的原因，BRCA突变后主要影响女性，尤其会导致卵巢癌和乳腺癌提高。乳腺癌概率从不到10%，增加到55%到65%。卵巢癌概率从1%，最多增加到39%。
BRCA突变对癌细胞来说是双刃剑。
一方面，它是优势，因为它能更快地积累基因突变，进化得更快，更容易产生耐药性，等等。
但另一方面，它是劣势，因为已经没有BRCA的癌细胞，如果再没有了PARP，就彻底失去了修复DNA的能力，这会导致极度混乱，很快细胞就会死亡，即使癌细胞也不行。由于已经没有BRCA，癌细胞变得非常依赖PARP。一点混乱是优势，彻底混乱谁都受不了。
最强调组织纪律性的是谁？不是普通群众，而是黑社会。
癌细胞就像黑社会，他们喜欢通过BRCA突变来获得一些“不守规矩”的能力，平时很爽，但BRCA+PARP同时没有的话，就变成了“自杀性疯狂”。黑社会，卒。
使用PARP抑制剂，BRCA突变癌细胞会彻底无法修复DNA，因此崩溃，而正常细胞因为还有BRCA存在，没有PARP仍然能修复DNA，只是效果差一些，但能够存活。这就是PARP抑制剂作为靶向药物，选择性杀死BRCA突变癌细胞的原因。
Niraparib应该会是第二个上市的PARP抑制剂，去年阿斯利康已经上市了PARP抑制剂Olaparib（也叫Lynparza），它因为效果显著被批准用于BRCA突变的卵巢癌，销售峰值预计会达到每年20亿美元！
毫无疑问，这是个巨大的市场，因此后面还有好几个类似药物在追赶，光在美国就还有Rucaparib（Clovis公司），Talazoparib（Medivation公司）。咱们中国也有，走在最前面的“百济神州”BGB-290，已经在澳洲临床试验中展现了疗效，希望能尽快在中国开展临床试验，惠及患者。
这些药虽然在某些特性上有点不同，但机理大致相同，最后肯定都会抢同样的市场。站在公司商业角度来说，是挺大的挑战，但对病人来说，选择多肯定是好事，何况这样的竞争应该会导致药物价格下降，政府谈判的砝码增加，最终希望医保能承担，不然一个月上万中国多数人吃不起。
虽然PARP抑制剂主要针对人群是乳腺癌和卵巢癌病，但其它癌症中也有部分携带BRCA突变，或者别的DNA修复缺陷，它们理论上使用PARP靶向药物效果也会不错，包括部分前列腺癌，输卵管癌，胰腺癌，儿童急髓白血病等。针对它们的临床试验都在进行中，拭目以待。
年轻女性的福音
PARP抑制剂的成功对年轻女性患者尤其重要。
所有乳腺癌中大概只有1%是BRCA突变，但是在40岁以下年轻女性中的比例高得多。这不难理解，癌症发生需要多个基因突变，因此一般要很多年的积累，但如果BRCA突变，会导致基因突变加快，因此这些人年轻时候得癌症的几率更大。
姚贝娜，陈晓旭都是年轻乳腺癌患者，后来也都因此去世。从概率上讲，她们很可能携带BRCA基因突变，如果真是这样，使用现在的PARP抑制剂，或许会有非常不同的结果，很可惜，她们没有等到这样的机会。
最近38岁的滴滴总裁柳青也患上乳腺癌，我很佩服她公开的勇气，祝福她治疗顺利。她的这种情况也肯定应该做BRCA检测，无论结果如何，都能更好地针对性用药。
同时，如果年轻女性患者有子女，或者以后准备生育，这些基因突变的信息还能指导是否需要给子女做类似检测，以便了解风险。
今天这个新闻，心里情绪最复杂的可能是另一位年轻女性：好莱坞影星安吉丽娜. 朱莉。
这位世界“最性感的女人”，由于携带遗传性BRCA1基因突变，预测87%概率会在70岁之前得乳腺癌或者卵巢癌，于是她在事业巅峰期，37岁做了预防性双侧乳腺切除，39岁又做了卵巢切除，震惊世界。
她的举动唤起了全世界无数人对BRCA基因突变，遗传性癌症，癌症筛查的理解，拯救了很多人，绝对是功德无量。
但她自己，或者其他类似的突变携带者，如此“壮士断腕”是否是最佳选择，科学界一直是有很大争议的。
首先因为87%的概率不是100%，她不一定会得癌症，而做预防性切除对身体的损伤是100%。对于朱莉来说，她最大的愿望是“参加子女的大学毕业典礼”，因此她不愿意冒险。这是个人选择，无可厚非。
Niraparib这样突破性药物带来了另一个更难回答的问题：如果癌症不再是绝症，这样做是否还值得？
朱莉做决定的时候，她如果患病，面临的是手术，化疗，效果一般，复发率高。而现在，Niraparib 证明了靶向药物可以帮助BRCA突变的晚期卵巢癌病人，即使疾病复发后，平均还能高质量生活两年。后面还有PD1抑制剂等新型免疫药物，理论上也会对BRCA1突变病人有非常不错的效果。新的靶向药物+免疫药物，或许不久大部分BRCA突变癌症就能被变成慢性病。
假设朱莉不做手术，60岁真的得了癌症，那已经是20年之后了，科学的进步很快，万一到时候有更大突破呢？
朱莉：如果能重来一次，你还会做同样的决定吗？
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在此留言
#抗癌新药#
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好文章，百姓也能从中学到好多医学知识
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学习了好
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继续关注！
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写得不错
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学习了，希望早日上市
72
不错不错！希望这一天早点到来！
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22
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31
竟然一个评论都没有，太弱了…文章不错
35