EGFR-TKI耐药后的检测标本选择：组织活检vs.液体活检
2017-08-09 佚名 肿瘤资讯
奥希替尼是一种不可逆的三代EGFR-TKI，可以选择性地抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变。2017年3月，奥希替尼在华上市，开创了EGFR TKI耐药后T790M阳性患者的精准治疗新时代。随着泰瑞沙的上市，如何敏感、准确地检测T790M突变成为临床关注的热点。
奥希替尼是一种不可逆的三代EGFR-TKI，可以选择性地抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变。2017年3月，奥希替尼在华上市，开创了EGFR TKI耐药后T790M阳性患者的精准治疗新时代。随着泰瑞沙的上市，如何敏感、准确地检测T790M突变成为临床关注的热点。
目前，国内外权威指南均强调，EGFR-TKI一旦耐药，应进行T790M突变检测。那么，临床上，是应该组织检测优先，还是血液检测优先呢？首先，我们先来看看目前国际、国内的权威指南推荐：2017年NCCN非小细胞肺癌指南（V6版）再次强调：TKI耐药患者应组织活检先行、血液检测补充；2017年《CSCO肺癌临床指南》也推荐先行组织检测；2016 IASLC EGFR突变型晚期NSCLC管理共识中指出，TKI耐药患者，组织活检先行、血液检测补充；2015年NSCLC血液EGFR基因突变检测中国专家共识也推荐，对于TKI耐药患者，组织活检先行、血液检测补充。为什么上述指南和共识均推荐组织先行呢？
（一）血浆或组织检测确认的T790M突变患者，均能从三代EGFR TKI治疗中获益
上一期我们介绍到，既往三代EGFR TKI的临床研究中均以组织T790M检测作为研究入组的检测（上期回顾：T790M突变检测，实现EGFR TKI耐药患者的精准治疗），T790M阳性患者接受三代EGFR TKI治疗的ORR为60-70%，中位PFS为9.6-10.1个月。回顾性分析发现，采用血浆标本检测到T790M突变的患者，接受三代EGFR TKI治疗的临床疗效与组织检测T790M阳性患者相当，提示血浆检测可以作为组织检测的替代手段。
Thress et al. 等的研究显示，组织或血浆检测T790M突变的患者，接受奥希替尼治疗的临床缓解率相当，分别为61%和59%。这一结果，也在其他研究中得到验证，血浆检测阳性和组织检测阳性患者，接受奥希替尼治疗的ORR分别为63%和62%，中位PFS均为9.7个月。此外，在另一个三代EGFR TKI中，也同样观察到类似的现象。血浆检测T790M阳性患者和组织检测阳性患者，接受rociletinib (CO-1686)治疗的未确认的客观缓解率分别为52%和44%。以上证据支持，在临床实践中，血浆可以作为组织标本的补充手段。然而，Oxnard et al. 等人的研究揭示，对于组织检测或血浆检测T790M阴性的患者，接受奥希替尼治疗的ORR分别为26%和46%。进一步的研究发现，血浆检测存在较高的假阴性率，很多血浆检测为T790M阴性的患者，采用组织检测发现T790M阳性，这可能是造成组织和血浆阴性ORR存在较大差异的原因。因此，研究者提出了一个替代的临床管理模式，即所有的患者先进行血浆T790M突变检测，如果T790M阴性，则应该进行组织检测进一步确认。Karlovich et al等人的研究，也同样支持上述模式。尽管这一临床管理模式可能可以使部分患者免于重复组织活检，但尚需在大规模前瞻性研究中进行验证，以进一步明确这一治疗模式是否适用于NSCLC患者的临床管理。
(二)组织和血浆检测T790M突变的一致性分析
既往已经有多个研究对比了组织和血浆ctDNA检测T790M的一致性分析，以探索当组织检测不可及时，血浆检测能否作为替代手段。尽管目前已经开发了多种血浆检测的技术，但目前组织检测仍然是金标准，需以组织检测的结果作为标准，来评价不同血浆检测方法的检测效能。既往的研究在采用4种不同的血浆检测方法，检测了38个血浆标本，以评估不同方法与组织检测的一致性。当以组织检测结果作为标本进行对比，分别采用cobas法、ARMS法、数字PCR和BEAMing法检测血浆的EGFR T790M突变，与组织检测的一致率分别为57%、48%、74%和70%。组织和血浆检测T790M突变的一致性研究总结如下表1。
表1. 组织和血浆检测T790M突变的一致性对比
总结
尽管AURA系列研究显示，血液与组织检测T790M突变对于奥希替尼具有相似的疗效预测作用。但是目前血浆检测不同平台灵敏度不一，血浆中的游离DNA总量低，半衰期短，检测容易出现假阴性。因此，对于EGFR TKI耐药的患者，应优先采用组织检测。对于再次组织活检有困难的患者，可以采用血浆检测，但推荐采用有充分数据支持，灵敏度相对较高同时特异性也有保证的平台。
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学习了，谢谢分享
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该研究结果很好，指导临床实践很有价值
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谢谢分享，学习了
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学习了谢谢分享
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