靶向治疗开启局部晚期肺癌治疗“新模式”，靶向-手术-靶向降低61%肺癌复发风险
2019-06-18 佚名 肿瘤资讯
国际顶级医学期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology， JCO， IF 26.303）在线发表了由广东省人民医院吴一龙教授和钟文昭教授牵头的全国17家中心参与，历时八年的随机对照II期临床研究EMERGING（CTONG1103）研究结果，探究了新辅助厄洛替尼（特罗凯）靶向对比含铂双药化疗治疗表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变的IIIA-N2期非小细胞肺癌
国际顶级医学期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology， JCO， IF 26.303）在线发表了由广东省人民医院吴一龙教授和钟文昭教授牵头的全国17家中心参与，历时八年的随机对照II期临床研究EMERGING（CTONG1103）研究结果，探究了新辅助厄洛替尼（特罗凯）靶向对比含铂双药化疗治疗表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变的IIIA-N2期非小细胞肺癌（NSCLC）疗效和安全性，结果显示厄洛替尼可以显着降低患者术后复发风险达61%，延长无进展生存时间（PFS）达10.1个月。2019年6月17日，广东省人民医院广东省肺癌研究所隆重举行了“局部晚期肺癌新希望——JCO发布CTONG 1103靶向-手术-靶向多中心研究成果”的新闻发布会，并在此次发布会上公布了这一令人振奋的结果。
“局部晚期肺癌新希望——JCO发布CTONG 1103靶向-手术-靶向多中心研究成果”新闻发布会研究者合照
靶向诱导，安全高效
文章第一作者、广东省人民医院广东省肺癌研究所副所长钟文昭教授介绍， CTONG 1103研究是一项全国多中心随机对照研究，旨在对比厄洛替尼和传统含铂双药治疗EGFR敏感突变IIIA-N2期NSCLC新辅助治疗的疗效及安全性。研究对来自17个中心共计386名患者进行了筛选，最终纳入72例患者，随机分配至新辅助/辅助厄洛替尼组（42天新辅助＋1年辅助），和新辅助/辅助吉西他滨+顺铂（GC）化疗组（2周期新辅助+2周期辅助），诱导治疗后经外科医生评估的可切除患者接受手术。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括病理淋巴结降期率、病理完全缓解率（pCR）、PFS、3年及5年总生存率（OS）等。
72例入组患者中，厄洛替尼组和GC化疗组分别为37例和35例。入组患者主要为女性（74%）、非吸烟人群（83%）和腺癌（90%）。EGFR exon19del和L858R突变的患者分别占53%和47%。大多数患者为T2（厄洛替尼组占43.2%；GC化疗组占57.1%）。厄洛替尼组新辅助治疗的中位时间为42天；GC化疗组中32例（91.4%）的患者完成了2个周期新辅助化疗。研究结果显示，厄洛替尼组的ORR显着高于GC化疗组（54.15 vs 34.3%），P值具有边缘统计学意义（P=0.092）。新辅助治疗后厄洛替尼组和GC化疗组分别有31例和24例患者接受手术，两组完全切除率和淋巴结降期率分别为73%和10.8% vs 63%和2.9%。两组均未观察到取得pCR的患者。PFS的中位随访时间为14.1个月，厄洛替尼较GC化疗显着延长PFS，两组mPFS分别为21.5 vs 11.4个月（HR 0.39；95%CI 0.23~0.67；P<0.001），厄洛替尼新辅助治疗方案降低了IIIA-N2期NSCLC 61%术后复发的风险。OS的中位随访时间为32.5个月，目前两组中位OS分别为45.8 vs 39.2个月（HR 0.77；95%CI 0.41~1.45），P=0.417，最终OS还需要进一步随访。
在安全性方面，厄洛替尼组耐受性良好，没有出现新的安全信号。因为不良事件导致剂量调整的患者比例，GC组（n=6，17.6%）高于厄洛替尼组（n=1，2.7%）。
八年磨砺，成就辉煌
广东省人民医院广东省肺癌研究所副所长周清教授介绍了肺癌新辅助治疗的总体概况，她表示，早期肺癌研究有以下三个特点：第一，早期肺癌临床试验比晚期肺癌耗时更长，“CTONG 1103研究”中的“11”是指该研究于2011年启动，从试验设计、执行、分析总结，到2019年成果发表，可谓是八年磨一剑；第二个特点是研究难度非常大，该研究虽然在全国有多个中心，但是寻找符合条件的局部晚期肺癌患者非常艰难，平均每月只入组了一例患者；第三个特点是创新性非常强，研究历时八年，至今依然处于世界最前沿，对全球临床实践都有重要指导意义，说明最初的试验设计具有非常好的前瞻性和创新性。
独一无二，意义非凡
吴一龙教授指出IIIA-N2期肺癌是临床上诊断和治疗最具异质性和挑战性的一个群体，对于该类患者，首先需要评估能否手术和手术难度大小，而如何让不能手术的患者获得手术机会，让可手术患者的手术难度降低，是当前亟需解决的重要问题。IIIA-N2期肺癌存在纵隔淋巴结转移，提示血液中高概率存在微转移。新辅助治疗的目的是尽早清除血中微转移，最大限度切除肿瘤，提高肿瘤完全切除和治愈率。与单纯手术相比，传统含铂双药新辅助化疗只能将5年总生存率提高5%。在这种背景下，早在2010年，吴教授就想到对于存在EGFR突变的局部晚期患者，是否可以将靶向治疗作为新辅助治疗，来提高切除率和治愈率。
在研究开始前，团队对局部晚期肺癌新辅助靶向治疗的研究情况进行了调查，发现全世界范围内都没有相关研究进展，主要原因在于该领域研究涉及到内科、外科、放射治疗科等多个学科，协调工作困难，加上研究耗时很长，可能在获得研究结果时已经不具备创新性。考虑到针对EGFR敏感突变IIIA-N2期NSCLC新辅助靶向治疗研究尚属空白，且因为难度和时间问题可能数年之内都不会有所进展，因此团队决定开展这项研究，并且进行头对头研究设计，以取得高级别的循证医学证据。
研究历时8年，结果将疾病复发的风险降低了61%，复发时间整整延缓了10个月（两组mPFS分别为21.5 vs 11.4个月）。在2018年欧洲肿瘤大会（ESMO）上，钟文昭教授做了口头报告，向全世界宣布了这一重磅研究结果。今年6月13日，该研究结果在顶级期刊JCO上发布，意味着这项成果得到了全世界相关领域权威专家的认可。
吴一龙教授强调这项研究有三个重大意义，首先是其在全球独一无二，可能以后也不会有相关研究开展； 第二个意义在于贯通了各个阶段的合并EGFR敏感突变的NSCLC患者的治疗方法；第三个意义是可以将该治疗方案从EGFR突变阳性患者推广到存在其他突变的患者，例如应用ALK/ROS1抑制剂等。吴教授表示，虽然这是一项II期研究，但是具有重大意义，因此今天专门召开新闻发布会给大家介绍这一成果。
吴一龙肿瘤学教授、博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者，广东省人民医院（GGH）终身主任，广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长，广东省肺癌转化医学重点实验室主任，吴阶平基金会肿瘤医学部会长，中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长，中国医师协会精准医学专委会副主任委员，广东省临床试验协会（GACT）会长，中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席，国际肺癌研究会(IASLC)理事会（BOD）核心成员，欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表。
钟文昭教授，广东省肺癌研究所副所长，主任医师，博士生导师，中国临床肿瘤学会青委副主委，肺癌组长，中华医学会-肿瘤早诊早治副组长，J Thorac Oncol（IF 10.3）杂志associate editor。
请问该研究成果将来如何应用于临床？对中国乃至全球的临床实践有何影响？
钟文昭教授：判断一个研究成果是否重要，就看该研究是否能够改变传统的治疗方法和改善患者预后。对于局部晚期肺癌患者，已经出现淋巴结转移，既往治疗方式是同步放化疗或者先行化疗再评估能否手术，如果不能手术就进行辅助放化疗。而CTONG 1103研究对临床实践的改变在于，虽然局部晚期肺癌患者出现了淋巴结转移，但是还没有出现远处转移，处于临界状态，可以进行逆转，使用合适的靶向治疗药物或免疫治疗药物进行术前治疗，就有可能改变手术难度，改善患者预后，给患者提供一个潜在的治愈机会。
吴一龙教授：CTONG 1103研究发表具有全球影响力的杂志上，就有可能改变全球的临床实践。美国的胸外科医学会已经邀请我们9月底到美国就EGFR敏感突变的局部晚期NSCLC的术前术后治疗策略做报告，由此可以看出该研究在国际上的重大影响力。在国内，估计明年很多指南都会列入该研究，从而更好地指导临床实践。
请问目前临床上如何评价局部晚期肺癌新辅助治疗方案的疗效？
钟文昭教授：新辅助治疗方案评价指标包括近期指标和远期指标。近期指标包括影像学缓解率、和病理缓解率，远期指标包括PFS、OS等。CTONG 1103研究显示厄洛替尼显着延长了PFS，从传统化疗的11个月延长到21个月，虽然最终的 OS还不成熟，但是也显示了获益的趋势。
请问针对EGFR敏感突变局部晚期NSCLC新辅助靶向治疗的下一步研究计划是什么？
吴一龙教授：根据目前的研究结果和全球趋势，我们不会在这个领域再做类似的研究，因为意义不是很大。我们下一步的研究是针对突变就是EGFR突变阴性的患者，目前我们已经设计了一个非常独特的免疫治疗研究。我想再过三到五年，对于具有潜在手术机会的局部晚期肺癌患者，无论是否存在驱动基因突变，都有机会进行手术，从而延长生命。
局部晚期，未来可期
靶向新辅助治疗的出现打破了了EGFR敏感突变局部晚期NSCLC的治疗模式，贯通早、中、晚期肺癌患者的治疗全程，厄洛替尼靶向新辅助有望在明年写进指南。并且，厄洛替尼目前已经纳入医保，药物可及性好，患者经济负担轻，助力更多的局部晚期患者获得更长的无进展生存时间和更高的生活质量！
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