肺和脑，炎或癌？——除了开颅，抗菌抉择同样艰难
2018-05-08 张尧 金文婷 马玉燕 SIFIC感染官微
1月余前无明显诱因下偶出现头晕伴视物模糊、记忆力下降，无视物旋转、黑曚、晕厥，否认发热、咳嗽咳痰、胸闷气急、恶心呕吐、消瘦等。
一、病史简介
男性，44岁，安徽人，2017-12-29入中山医院感染病科
主诉：头晕伴视物模糊、发现肺部多发结节1月余
现病史：
1月余前无明显诱因下偶出现头晕伴视物模糊、记忆力下降，无视物旋转、黑曚、晕厥，否认发热、咳嗽咳痰、胸闷气急、恶心呕吐、消瘦等。2017-11-27当地医院查头颅MRI示：右枕部镰旁、右侧顶枕部局部脑沟内见不规则异常信号影，增强后病灶不均匀强化，右侧枕顶叶见大面积脑水肿，考虑窦组织细胞增生伴巨淋巴结病(RDD)；胸部CT示：两肺多发团块结节。血液科、呼吸科、胸外科多科会诊后诊断不明，建议上级医院就诊。
12-11至我科专家门诊，查血WBC 7.07×10^9/L，N 64.8%，E 0.05%，CRP 11.4mg/L，ESR 35mm/H，IgE<10 IU/mL，CEA 5.7ng/mL；T-SPOT A/B 23/1，血隐球菌荚膜抗原、血清寄生虫抗体（-）。复查胸部CT较2周前外院CT相似。
12-23拟颅内肿瘤可能，收入我院神经外科，查血WBC 5.92×10^9/L，N 59.9%，E 1.2%，CRP 10.0mg/L，ESR 35mm/H；痰涂片找抗酸杆菌（-）。入院后神经外科综合分析，考虑肿瘤可能性小，遂请感染病科会诊。我科建议气管镜检查明确肺内病灶性质。12-29行支气管镜：各气管支气管管腔通畅，气管镜灌洗液细菌、真菌涂片（-），灌洗液涂片找抗酸杆菌（-），TBLB病理示：部分区实变，散在炎症细胞浸润。为明确肺部、颅内病灶性质于当日转入我科。
追问病史，病程中偶有盗汗，精神、睡眠、胃纳可，二便无殊，体重无明显减轻。
二、入院检查（2017-12-29）
体格检查：
T 37.5℃，P 80次/分，R 19次/分，BP 126/76mmHg；
神清，精神尚可，双肺未及明显罗音；四肢活动可，肌力V级，脑膜刺激征阴性，巴氏征阴性(-)。
实验室检查：
血常规：WBC 7.2X10^9/L，N 74.3%，E 0.4%；
血气分析(不吸氧)：pH： 7.41，PaCO2： 37.0mmHg，PaO2： 85.0mmHg；
炎症标志物：CRP 13.7mg/L；ESR 54mm/H；PCT 0.03ng/mL；
免疫球蛋白：IgG 16.59g/L，IgA 2.57g/L，IgM 1.88g/L，IgE 19g/L；IgG4 3.14g/L；
肺炎支原体抗体、呼吸道病原体九联检、G试验、EBV抗体、CMV抗体：均（-）；
痰普通细菌、真菌涂片+培养（-）；支气管镜灌洗液细菌、真菌涂片+培养（-）；
肿瘤标志物：CEA 5.2ng/ml，AFP、CA199、CA125、PSA（-）；
肝肾功能、甲状腺功能、自身抗体、RF、补体、铁蛋白、心肌标志物：均正常；Cr 107mmol/L；
细胞免疫：正常。
辅助检查：
心超：未见明显异常，未见赘生物。
三、临床分析
病史特点：患者中年男性，亚急性病程，以头晕、视物模糊、记忆力减退等神经系统症状起病，无发热、肢体乏力、恶心呕吐、咳嗽咳痰等表现。外院查头颅MRI提示颅内多发病变伴病灶周围脑水肿，胸部CT提示两肺多发团块结节影；查ESR、CRP等炎症标志物轻度升高，我院T-SPOT对抗原A有反应升高（抗原A/B=23/1），血隐球菌荚膜抗原和寄生虫抗体均阴性。CEA轻度升高。长期从事建筑工地渣土运送工作，发病前有饮用生泉水史。颅内和肺部病灶的诊断分析如下：
1、颅内和肺部病灶，首先按“一元论”考虑同种疾病：
感染性疾病：主要考虑毒力低且常呈现慢性过程的病原体引起的感染。
结核病：最常见感染部位为肺，颅内结核多继发于肺结核或其他结核病灶，可分为脑膜结核、脑实质结核、混合性颅内结核。脑实质结核可表现为脑实质的结核瘤、结核性脑脓肿、伴发脑膜炎等，有单发或多发病灶，可合并脑室扩张。该患者T-SPOT阳性，肺内病灶影像学表现可符合结核，但患者毒性症状不明显，也无呼吸道症状，而且颅内有一病灶较大，此类结核病变少见。
寄生虫病：肺和脑可以同时感染的寄生虫病，最常见为囊虫病、包虫病、吸虫病、弓形虫病等，影像学可表现为颅内多发病变，可有颅高压症状、精神症状。该患者发病前有饮用生泉水史，需考虑寄生虫感染可能；但血寄生虫抗体（-），血嗜酸性粒细胞、IgE不高，不支持寄生虫病的诊断。
真菌感染：（1）隐球菌病：最常见病变部位为肺，中枢感染多见于免疫抑制人群，该患者血隐球菌荚膜抗原阴性，肺部影像学表现也非典型隐球菌感染特点。灌洗液、脑脊液隐球菌荚膜抗原、肺或脑组织病理、真菌培养、基因检测有助于本病诊断和鉴别诊断。（2）曲霉病：该患者肺部影像学表现，不是典型的曲霉菌感染表现，且肺曲霉菌病同时合并脑曲霉菌病甚为罕见。脑曲霉病可表现为多发结节、脓肿，通常为免疫功能受损宿主或鼻窦部感染蔓延至颅内。确诊有赖于血、灌洗液GM试验、血曲霉抗体、肺或脑组织病理、真菌培养、基因检测等。（3）脑毛霉病罕见，多数合并鼻-眶毛霉病，且通常进展快，鼻窦外蔓延的标志是腭组织坏死形成腭焦痂、鼻甲破坏、鼻周肿胀、受累鼻窦部位的面部皮肤红斑和发绀等，患者无类似症状。
诺卡菌感染：诺卡菌病可累及多部位，包括肺、脑、皮肤等，多见于免疫抑制人群，肺诺卡菌病影像学缺乏特异性，无结构性肺病者多表现为结节、团块、实变、或伴空洞形成，未及时治疗可播散至中枢。脑诺卡菌病典型影像学表现为脑脓肿样病灶，可有环形强化，也可表现为多发病灶。确诊有赖于痰液、肺泡灌洗液、肺活检、脑脊液或脑组织活检标本的培养、基因检测和组织病理等检查。
非感染性疾病：肿瘤性病变如淋巴瘤或实体肿瘤多发转移等，患者血CEA轻度升高，不除外肿瘤性病变累及中枢可能；患者血IgG、IgG4升高，不能排除IgG4相关性疾病、结缔组织系统疾病等。可进行腰穿、骨髓穿刺、肺活检、PET/CT等检查。
2、“二元论”疾病诊断：
患者颅内病灶和肺部病灶，不排除两种病原体感染或某部位肿瘤合并另一部位感染等可能，如抗感染疗效不佳，患者条件允许，可再次行支气管镜+TBLB检查、或经皮肺穿刺活检、脑组织活检等，以明确诊断。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
2017-12-29：由于颅内病灶明显，入院后即开始抗结核治疗：异烟肼0.3g qd+利福平0.45g qd+吡嗪酰胺1.0g qd+左氧氟沙星0.6g qd。
2017-12-31：痰液NGS检测检出TB核酸序列（2017-12-29送检）
2018-01-02： PET-CT：两肺及右脑肉芽肿性病变可能（最大SUV值为19.0），双侧颈部、纵隔、双肺门炎性淋巴结及会厌右前部炎症可能。
2018-01-02：考虑患者存在脑水肿，加用甘露醇降颅压治疗（sCr逐渐上升至125umol/L，考虑甘露醇相关，01-10调整为甘油果糖，后sCr降至正常)，调整为抗结核治疗为“异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+莫西沙星”；
2018-01-03：曲霉三联检结果回报：GM试验 1.03ug/L（阳性），烟曲霉IgM ≧500AU/ml（阳性），烟曲霉IgG 93.65AU/ml（偏高，未达到阳性标准）；
2018-01-03：腰椎穿刺术脑脊液检查：
脑脊液压力：210mmH2O
常规：WBC 0/mm3，RBC 0/mm3
生化：蛋白 0.38g/L，葡萄糖 4.1mmol/L，氯 125.9mmol/L，LDH 15U/L
ADA：1.0U/L
隐球菌荚膜抗原检测（-）
涂片找隐球菌、找细菌、找抗酸杆菌：均（-）
2018-01-03：神经内科及外院放射科专家会诊：颅内真菌感染可能；
2018-01-03：加用泊沙康唑抗真菌治疗：首剂0.6g，后0.4g q12h；同时联系病理科加做IgG、IgG4染色、并请病理科专家会诊，以进一步明确诊断。
2018-01-08 气管镜肺活检（2017-12-27采集）病理补充报告：提示为慢性炎，未见恶性肿瘤证据，PAS、抗酸、六胺银（-）；病理专家会诊：慢性炎症性病变伴肺泡巨噬细胞和组织细胞增生，特染提示铁染色（+），未见到真菌菌丝及孢子、未见到肉芽肿结节及凝固性坏死；IgG（各别+）、IgG4（-），IgG4相关疾病证据不足。
01-11：咳痰(12-27神经外科住院期间送检)分枝杆菌培养：阳性，结核分枝杆菌复合群特异性抗原MPB64：阳性。考虑患者肺结核诊断明确，颅内病灶性质不明；转至负压隔离病房继续抗结核及抗真菌治疗。
01-16：复查头颅增强MRI，示颅内病灶较2017-11-27片稍缩小；复查胸部CT平扫，示肺内病灶较2017-12-13相仿；随访炎症标志物逐渐下降。
01-18：病情较稳定，予出院，口服治疗，门诊随访。因颅内真菌感染证据不足，充分权衡利弊后，予停用泊沙康唑。继续异烟肼0.3 qd+利福平0.6 qd+吡嗪酰胺1.0 qd+莫西沙星0.4 qd四联抗结核治疗。
出院后随访：
01-22：痰分枝杆菌培养：结核杆菌阳性(2017-12-30送检)；
03-07：痰（12-26送检）、灌洗液（12-29送检）、脑脊液分枝杆菌（01-03）培养：均（-）。
头晕、视物模糊逐渐好转，复查炎症标志物转为正常，02-06、03-07、04-10复查头颅增强MRI和胸部CT平扫病灶明显缩小。
头颅MRI
胸部CT
炎症标志物变化情况
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
肺和颅内结核病
诊断依据：
患者中年男性，亚急性病程，以头晕、视物模糊、记忆力减退等神经系统症状起病，头颅MRI提示颅内多发病灶伴灶周水肿，增强后病灶明显强化；虽然无咳嗽、痰血等呼吸道症状，但胸部CT示两肺多发团块结节影，双上肺为着；T-SPOT阳性。尤其是痰结核培养2次阳性，支气管镜肺活检病理虽未见明确肉芽肿病变或干酪样坏死，但也未显示肿瘤性病变证据，而且抗结核治疗后肺部病灶缩小，故肺结核诊断明确。同时，抗结核治疗后，随着肺部病灶吸收，颅内病灶亦逐渐吸收，按照“一元论”解释，颅内病灶，可以判断为中枢神经系统结核。
六、经验与体会
结核是一种慢性感染性肉芽肿性疾病，目前仍是威胁人类健康的主要公共卫生问题之一，在中低收入国家，结核位居死亡原因的前八位。结核病可累及全身各个部位，临床表现不典型，是导致结核不能早期发现、早期诊断、早期治疗，继而增加患者死亡的重要原因。本例患者全身症状轻微，仅偶有头晕、视物模糊、盗汗，无发热、乏力、纳差等，影像学检查后才发现头颅、肺部多发病灶。颅内结核是结核病最严重的类型，可引起30%以上的死亡率和25%以上的致残率。国外有研究表明，肺外结核比例可高达49.4%，其中结核性脑膜炎占肺外结核5.4%。我国颅内结核的确切发病率，缺少系统的流行病学资料。
由于肺外结核常隐匿起病，缺乏特异性的临床表现，临床检测方法有限，故诊断困难。其中，早期、准确的中枢神经系统结核的诊断，尤为困难。根据解剖部位可分为结核性脑膜炎、脑膜结核瘤和神经系统的其他结核（结核性脑脓肿、结核性脑肉芽肿）三类。影像学表现多样，可表现为脑膜（基底池、室管膜、软脑膜）的增厚，强化的结节状及环状病灶、多伴有周围水肿，脑实质的炎性水肿等，具有多部位发病、多种表现同时存在的特点，且MRI检查优于CT检查。对于颅内结核处理，除了强调结核菌培养、组织病理学检查、核酸检测等确诊依据外，应根据临床具体情况如临床表现、脑脊液检查、影像学表现等综合判断，尽早开始有效的经验性治疗。本例患者，始终未能获得颅内感染的病原体证据，而是在治疗后病灶吸收才得以诊断，也反映颅内结核诊断的艰难性。
临床医生对中枢神经系统结核的认识，更多源是结核性脑膜炎，其典型脑脊液特点为渗出液、以淋巴细胞升高为主、ADA升高、糖和氯化物减低等，但对脑实质结核认识较少，容易出现漏诊、误诊。该例腰穿脑脊液压力升高，但常规、生化、ADA等均无结核提示。由于脑组织活检创伤大，临床接受度低，病原学诊断非常困难。该患者有头颅、肺内多发病灶，是一元论，还是两元论？是感染性非感染性？如何制定治疗方案？临床决策困难。本例患者，起初考虑影像科和神经内科等多科意见，同时予以抗结核及抗真菌治疗，后痰培养结核分枝杆菌阳性，肺内病灶诊断明确，从一元论考虑，最终决定停用抗真菌药物，仅予抗结核治疗，并取得良好临床效果。在临床怀疑结核但无法取得病原学依据的病例，何时启动诊断性抗结核治疗，是一个很有挑战性的临床决策。
据WHO结核病最新报告，2015年全球新发耐多药结核病48万例；我国新发的结核病患者中，对任何一种抗结核药物耐药率为20.1%。故在制定抗结核治疗方案时要考虑耐药结核菌感染可能。本例患者抗结核治疗，联合使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、莫西沙星，获得良好效果。我们建议耐药结核菌或耐药基因的检测应常规化，以进一步改善耐药结核和重症结核患者的预后。
原始出处：
1.Sunnetcioglu， et al. Comparative analysis of pulmonary and extrapulmonary tuberculosis of 411 cases. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials， 2015，14：34.
2.Sotgiu G， et al. Determinants of site of tuberculosis disease： An analysis of European surveillance data from 2003 to 2014. PLoS ONE， 2017， 12(11)： e0186499.
3.Luca Norbis， et al. Challenges and perspectives in the diagnosis of extrapulmonary tuberculosis. Expert Rev Anti Infect Ther， 2014， 12(5)， 633.
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