免疫肿瘤药物概述与发展

肿瘤免疫治疗是当今全球药物研发领域最大的热门，主要分为三大领域，其中之一就是免疫检查点抑制/封锁。免疫检验点抗体是通过抑制病人T细胞上的关键免疫检查点蛋白来激活自身免疫系统中的T细胞，从而消灭肿瘤细胞。所以，免疫检验点抗体就相当于将T细胞的“闸门”给打开了。免疫检验点抗体是当前国际单克隆抗体药物研发的大热门。靶向免疫检验点抗体的靶点目前已有报道的至少有7个，即：

1. CTLA4（cytotoxicT-lymphocyte-associated antigen 4，细胞毒T淋巴细胞相关抗原4）

2. PD-1(programmed cell death protein 1，程序性细胞死亡蛋白1)

3. PD-L1(PD-1 ligand, 程序性死亡配体-1)

4. LAG3（lymphocyte activation gene 3，淋巴细胞激活基因3）

5. B7-H3

6. B7-H4

7. TIM3，(T-cell membrane protein3，T细胞膜蛋白3)

一年一度的美国临床肿瘤学会会议 (ASCO)本周二刚在芝加哥落幕。据统计，PD-1/PD-L1是本次会议数千篇会议摘要中最火的关键词，风头已然盖过了此前最火的HER2。另外，此前也有CTLA4靶点药物Ipilimumab上市，未来其它靶点药物上市，也将成为亮点。

在上述提及的７个靶向免疫检验点的抗体靶点中，靶向CTLA4的单克隆抗体已由百时美施贵宝（下称施贵宝）公司开发成功(即Ipilimumab，商品名为 Yervoy），2011年被FDA批准上市用于治疗黑色素瘤。而靶向PD-1的单克隆抗体药由于和Yervoy相比，副作用更小、临床效果更优，近几年迅速成为全球新药研发热点。

但是，也有研究发现，两种不同靶点药物联合作用，可能有更好的治疗效果（NEJM：Nivolumab联合Ipilimumab用于晚期黑素瘤疗效优于单药治疗 ）。

肿瘤免疫治疗被认为是继手术、放疗、化疗和靶向治疗后又一革命性治疗方式。目前免疫治疗，尤其是靶向PD-1的单克隆抗体药的最新前沿有下述几大特点。

1）两家公司：目前，在免疫治疗领域最领先的两家公司是施贵宝和默沙东，位于第二梯队的也有两家公司，他们是罗氏和阿斯利康，都是国际上实力雄厚的大公司。如果论PD-1单抗药的研发进展，我国的百济可以算作第三梯队，而在此领域，百济无疑是国内公司的领先者；

2）两个药（仅指靶向PD-1单抗药）：施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda都已获批上市（百时美免疫组合Opdivo+Yervoy一线治疗黑色素瘤获巨大成功）（FDA提前三个月批准施贵宝PD-1抑制剂Nivolumab(Opdivo)，与Keytruda同价）；

3）两个国家：这两个药只在两个国家获批——日本和美国；

4）两个适应症：Opdivo获批两个适应症：黑色素瘤和肺癌；Keytruda只在美国获批且只有一个适应症：黑色素瘤。另外需要强调的是，全球获批上市的靶向免疫检验点的单抗药总共只有上述3个，其中施贵宝一家就占了两个（即：Yervoy + Opdivo）（默沙东免疫疗法Keytruda黑色素瘤一线治疗击败百时美Yervoy）。

制药领域有一种所谓的“Pick the Winner”研发策略，这一策略在上述Opdivo和Keytruda两个药上表现得淋漓尽致：施贵宝的Opdivo目前有近90个临床试验正在进行，用于实验超过20种癌症，默沙东的Keytruda更是有上百个研究。显而易见，两家公司针对同一个靶点的抗体药都蛮“拼”的，相信这两种药会有更多的适应症获批。

另外，上述施贵宝和默沙东正在进行的近两百个临床试验中，有相当比例是组合疗法（即Yervoy/Opdivo/Keytruda联用，或与其它药物尤其是靶向化学药联用）。本周一从施贵宝传来好消息：Yervoy + Opdivo组合用于一线治疗晚期黑色素瘤的补充生物制剂许可申请(sBLA)已获FDA接受并开始审查。由于临床试验结果该组合疗法远优于Yervoy单用，该组合疗法还获得了FDA优先审查资格。这是免疫肿瘤领域首个组合疗法的sBLA申请，具有里程碑意义，预计在今年9月30日会获批上市（批准应该是没有悬念的）。