Blood：BTKCys481Ser突变通过再激活ERK1/2驱动恶性B细胞产生依鲁替尼耐药性，并通过旁分泌对未突变细胞产生保护作用
2018-03-03 MedSci MedSci原创
B细胞恶性肿瘤（包括携带MYD88突变的）发生获得性BTK Cys481突变可导致依鲁替尼耐药性。BTK Cys481突变通常是次克隆，其与临床病程进展的相关性尚未明确，而且，促进产生依鲁替尼耐药性的信号通路也有待于深入研究。近日，Blood上发表一篇相关文献。研究人员构建表达BTKCys481Ser和BTKWT的MYD88突变的WM和ABC DLBCL细胞，仅前者在依鲁替尼处理时可观察到BTK-
B细胞恶性肿瘤（包括携带MYD88突变的）发生获得性BTK Cys481突变可导致依鲁替尼耐药性。BTK Cys481突变通常是次克隆，其与临床病程进展的相关性尚未明确，而且，促进产生依鲁替尼耐药性的信号通路也有待于深入研究。近日，Blood上发表一篇相关文献。
研究人员构建表达BTKCys481Ser和BTKWT的MYD88突变的WM和ABC DLBCL细胞，仅前者在依鲁替尼处理时可观察到BTK-PLCγ2-ERK1/2信号再激活。应用ERK1/2抑制剂可触发BTKCys481Ser表达细胞凋亡，并且与依鲁替尼有协同的细胞毒性。依鲁替尼处理BTKCys481Ser细胞，ERK1/2重激活，同时释放多种促存活和炎性细胞因子，包括也可被ERK1/2抑制剂阻滞的IL-6和IL-10。
为明确依鲁替尼处理BTKCys481Ser细胞所促进释放的细胞因子是否可保护BTKWT MYD88突变型恶性细胞，研究人员用TranswellTM共培养系统发现，与表达BTKCys481Ser的细胞共培养时，非转导BTKWT的MYD88突变型WM或ABC DLBCL细胞可从依鲁替尼诱导性杀伤中存活，但与表达BTKWT的细胞共培养时则不会。在携带获得性BTK Cys481突变的患者中，血清IL-6和IL-10水平回弹常伴随病程进展。
本研究结果表明，BTKCys481Ser突变通过再激活ERK1/2驱动MYD88突变型WM和ABC DLBCL细胞产生依鲁替尼耐药性，并通过旁分泌方式对BTKWT细胞产生保护作用。
原始出处：
Jiaji G. Chen，et al.BTKCys481Ser drives ibrutinib resistance via ERK1/2， and protects BTKWild-Type MYD88 mutated cells by a paracrine mechanism.Blood 2018 ：blood-2017-10-811752； doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2017-10-811752
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