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肥胖相关性肾病

2013-12-17 作者:佚名   来源:临床肾脏病杂志 我要评论0
Tags: 肥胖  肾病  

随着人们物质生活水平的提高和生活方式的改变肥胖已成为危害人类健康的严峻问题在美国从上世纪60年代至2004年成人肥胖的发病率从13%增至32%至2004年美国有66%成人和16%儿童和青少年属于超重或肥胖。

中国的肥胖情况也不容乐观根据中国家庭营养健康调查数据从1993年2009年男性肥胖比例从2.9%增至11.4%女性从5.0%增至10.1%。

肥胖作为一种特殊的疾病状态会促进多种疾病的发生1974年Weisinger等首次报道严重肥胖患者出现大量的蛋白尿这种由肥胖引起的肾脏病被称为肥胖相关性肾病obesity-related glomerulopathy,ORG其定义为体质量指数BMI ≥28.0kg/m2;肾小球体积的增大肾小球体积大于3.27>10^6mm3,伴随或不伴随局灶节段性肾小球性硬化症(FSGS)。

美国一项大规模临床病理研究发现从1986年!2000年间6818例肾活检病例中ORG的发病率已从1986年!1990年的0.2%增长到了1996年!2000年的2%。

一.发病机制

最近研究表明肥胖会导致慢性轻度的全身性炎症和氧化应激并会促进与肾脏病相关的全身性代谢紊乱疾病的发展。一些炎症标志物和细胞因子水平增高如瘦素C反应蛋白肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和巨噬细胞迁移抑制因子MIF;而发挥抗炎症作用的蛋白激素如脂联素在肥胖患者中浓度降低。

肥胖患者常存在高胰岛素血症、生长激素水平增高、脂代谢紊乱;同时肾内交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统RAAS激活;血流动力学改变,如肾小球的“三高”(高压力、高灌注、高滤过);脂肪细胞因子的作用等诸多因素,在肥胖性肾病的发生发展中发挥重要作用

二.临床表现和病理表现

ORG多见于成年肥胖患者,老年及儿童肥胖者也可发生男性多于女性。ORG起病隐匿多在体检时发现尿检异常而就诊。临床突出表现为蛋白尿,最早表现为微量清蛋白尿,但就诊时多为显性蛋白尿,尿蛋白为少到中等量,少数患者可出现达到肾病范围的大量蛋白尿,但即使在大量蛋白尿的患者中也很少发生典型的肾病综合征,很少发生水肿、低蛋白血症。

一般无肉眼血尿,镜下血尿的比例也较低。接近半数的患者存在肾小管功能异常。部分患者伴肾功能不全,并进展至终末期肾衰竭。

肥胖相关性肾病患者绝大多数合并一项或多项代谢紊乱(如胰岛素抵抗、糖耐量受损、高三酚甘油血症、高密度脂蛋白水平减低等)患者高血压发生率也较高。上述代谢紊乱和高血压发生率与肥胖程度相关。

ORG的病理特征为肾小球肥大(obesity-associated glomerulomegaly,O-GM),或局灶节段性肾小球硬化伴肾小球肥大(obesity-associated FSGS with glomerulomegaly,O-FSGS),单纯肾小球肥大者病理表现肾小球体积普遍增大,系膜区增宽可不显著,但可见肾小球血管拌内皮细胞肿胀、成对,甚至泡沫样变性。

肥胖相关性局灶节段性肾小球硬化肾组织中,未硬化的肾小球体积仍普遍增大,肾小球毛细血管拌轻度扩张,同时伴节段基底膜增厚,可出现与经典的局灶节段肾小球硬化相同的组织学改变。

肾小管肥大,可出现小灶性小管萎缩和纤维化。肾间质炎症细胞浸润也不少见,多呈灶性分布。免疫荧光可见肾小球节段硬化区域IgM和C3沉积。电镜下可见足细胞肥大,足细胞密度减少,足突融合和足细胞间隙增宽。

Kambham等研究发现,ORG患者肾脏病理80%表现为O-FSGS,20%为O-GM。O-GM病初仅呈现微量清蛋白尿,肾小球滤过率GFR正常或增高,而O-FSGS常呈现中、大量蛋白尿,GFR逐渐下降,继之血清肌酥增高,并缓慢进展到终末期肾衰竭。

三.诊断

ORG目前尚无统一的诊断标准,诊断需结合临床表现和实验室检查,并除外其他肾脏疾病,对临床上高度怀疑ORG者,应早期行肾活检。

主要诊断依据:①超重或肥胖BMI >28kg/m2,男性腰围>85cm,女性腰围>80cm;②尿常规检查有蛋白尿或微量清蛋白,可出现大量蛋白尿,但很少出现低蛋白血症和水肿,肾功能正常或不同程度的异常;③肾活检:光镜下可见肾小球体积明显增大,伴或不伴FSGS,电镜检查可见上皮细胞足突融合且范围局限;④代谢异常:脂代谢异常(包括高脂血症、脂肪肝及动脉硬化等)、糖代谢异常(糖耐量减低、糖尿病)、内分泌代谢异常(高生长激素水平、高胰岛素血症、RAAS的激活)、高尿酸血症等;⑤除外其他肾脏疾病。

鉴别诊断如下:

1.糖尿病肾脏疾病:此病往往有糖尿病史,常伴有糖尿病其他并发症(如眼底、心脏等病变)糖尿病肾脏疾病主要病理形态学改变为肾小球肥大、肾小球基底膜增厚、系膜区增宽、基质增多、K-W结节、球囊滴、纤维蛋白帽、毛细血管拌微血管瘤、肾小管肥大、入球小动脉透明变性及动脉硬化等。

糖尿病肾损害I期患者肾脏病理检查即可见肾小球肥大,ll、Ⅲ期时可出现微量清蛋白尿,随病程进展可出现大量蛋白尿及肾功能损害,肾脏病理检查可见结节性或弥漫性肾小球硬化。肥胖相关性肾病O-GM组织学改变易与结节性糖尿病肾脏疾病鉴别,但需与表现为单纯系膜病变的糖尿病肾脏疾病相鉴别。

与糖尿病肾脏疾病患者相比,O-GM患者系膜区增宽的程度轻,呈较均一的轻度增宽,无节段加重趋势,更少见节段系膜区中、重度增宽。尽管O-GM患者肾小管上皮细胞肥大,但糖尿病肾脏疾病患者未萎缩的肾小管肥大更明显,肾小管基膜增厚,有时扭曲呈带状;肾间质小动脉,尤其入球小动脉呈均匀一致性全层透明变性。

肥胖患者肾脏病理检查免疫荧光发现IgG沿肾小球毛细血管拌线样沉积,尤其是毛细血管拌节段性基底膜增厚者,应检查糖代谢,注意排除早期糖尿病肾脏疾病的可能。

2.特发性FSGS:与特发性FSGS患者相比,ORG发病年龄较大、动脉硬化更严重,虽然部分患者可出现大量蛋白尿,但水肿、低蛋白血症不明显,血胆固醇水平、蛋白尿严重程度相对低于特发性FSGS患者。两者间最重要的病理鉴别点是OFSGS患者非硬化肾小球直径显著大于FSGS。

下列特点有助于肥胖相关性肾病的诊断:①未硬化的肾小球体积普遍增大;②球性废弃的肾小球数目较多;③非节段硬化的肾小球重度系膜区增宽少见;④早期足细胞病变不显著如足细胞足突融合等;⑤细胞性病变及塌陷性病变发生率低肾小球脐部病变较多见;⑥间质小动脉及入球小动脉透明变性较特发性FSGS更明显。

3.高血压肾硬化:此病亦好发于中老年,临床可表现为持续性蛋白尿,肾活检可出现继发性FSGS改变。但常有高血压家族史,肾小管功能损害先于肾小球功能损害,出现蛋白尿前一般已有5年以上的持续性高血压,蛋白尿多为轻中度,241尿蛋白定量一般不超过1.5~2.0g,尿沉渣镜检有形成分少,有心、脑、眼底等其他靶器官损害表现。其特征性组织学改变为内膜增厚(常出现于弓形动脉和小叶间动脉玻)、璃样变(以入球小动脉最明显)及管腔狭窄,而ORG为肾小球弥漫性肥大或局灶节段性硬化。

四.治疗

针对上述ORG可能的发病机制,采取综合性治疗措施,早期发现,积极治疗,争取逆转肾小球病变,防止肾衰竭发生。

1.减轻体质量是ORG最有效的治疗方法:因减肥药物副反应较多,故建议低热卡、低脂饮食,增加运动。

一项通过对63例肾活检确诊为ORG的患者进行饮食控制和体育锻炼等方法进行减肥干预的研究表明,减肥干预可缓解ORG患者的蛋白尿情况,且传统药物治疗不能达到其效果。

若在医师指导下减肥仍无效,可通过减肥手术达到减肥的目的。Susan等报道了通过胃旁路术成功治疗的1例ORG青少年患者,并建议胃旁路手术作为ORG患者的治疗方法。

2.应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素l受体拈抗剂(ARB):有研究发现ACEI及ARB均可控制高血压,纠正肾脏局部血流动力学异常,降低肾小球内高压力和高滤过状态,减轻炎症反应,修复肾小球内皮细胞及足细胞损伤,改善肾脏肥大,减少蛋白尿,保护肾功能。有研究显示,ACEI与ARB两者联合治疗优于单药治疗。

3.抗瘦素受体抗体:动物实验中已观察到,抗瘦素受体抗体能拈抗瘦素诱导的肾小球内皮细胞增生。

4.胰岛素增敏剂治疗:提高胰岛素敏感性是治疗肥胖性肾病的有效措施之一。可用双肌类二甲双肌)及嚏哇烷二酮类(罗格列酮)降糖药物改善胰岛素抵抗,但这两类药物的副反应较多,使用需充分了解利弊。近年来有研究显示大黄酸具有逆转胰岛素抵抗,改善机体代谢紊乱的作用。

5.其他:肥胖性肾病患者常同时伴肥胖、高血压、高脂血症、高尿酸血症和高凝状态,因此需要同时有针对性地治疗或纠正上述异常。他汀类药物除调节血脂外,还能抑制内皮细胞炎症反应,抑制系膜细胞增生和细胞外基质的分泌,改善血管内皮功能。

五.小结

随着物质条件的改善及人们生活方式的改变,肥胖已成为全球日趋严重的卫生问题。作为一种特殊的疾病状态,肥胖可通过炎症反应、氧化应激、高胰岛素血症、RAAS的激活等机制损伤肾脏形成ORGo该病进展缓慢,但部分患者仍可发展到终末期肾衰竭。在临床上通过早期发现,早期通过减轻体重和改变生活方式,应用ACEI和ARB、纠正代谢紊乱等方法干预治疗ORG,可获得较好的疗效。



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